Limfom difuz cu celule mari: cauze, simptome și tratament

Limfomul difuz cu celule B mari ale sistemului nervos central aparține celei mai agresive forme de limfom non-Hodgkin (NHL). Afectează izolat creierul și măduva spinării, poate deteriora camera posterioară a ochiului și poate provoca complicații neurologice. Focalizarea patologică primară apare adesea în ganglionii limfatici și organele interne. Celulele maligne metastazează creierul și măduva spinării prin limfă sau sânge. Boala se bazează pe întreruperea ciclului normal de creștere a celulelor. Limfomul cu celule mari difuze este cel mai frecvent tip patologic de limfom non-Hodgkin. Reprezintă mai mult de 30% din toate cazurile de boală.

Cauzele limfomului cu celule mari difuze

Factorii etiologici ai limfoamelor non-Hodgkin sunt extrem de dificil de stabilit. Experții notează că astfel de neoplasme sunt mai frecvente la persoanele cu afecțiuni de imunodeficiență care apar din infecția cu HIV, boli autoimune, sindromul Wiskott-Aldrich. Majoritatea pacienților cu limfoame SNC au virusul Epstein-Barr, care este mai probabil să fie asociat cu HIV. Există diverse ipoteze pentru apariția limfomului cu celule mari. Unii experți cred că limfocitele maligne intră în exterior în organele sistemului nervos central. Acestea pătrund în structurile măduvei spinării și creierului pe calea hematogenă sau limfogenă. Alți experți consideră că mecanismul apariției unei tumori poate fi asociat cu faptul că limfocitele sistemului nervos central sub influența diverșilor factori nefavorabili provoacă procese de transformare și proliferare, ceea ce duce la apariția unei neoplasme maligne. Posibili factori predispozanți:

  • boli infecțioase;
  • imunodeficiențe congenitale și dobândite;
  • prezența lupusului eritematos, artrita reumatoidă;
  • numirea medicamentelor imunosupresoare pentru tratamentul bolilor autoimune;
  • efecte toxice asupra organismului.

Manifestari clinice

Simptomele limfomului cu celule mari sunt determinate de localizarea formării tumorale asemănătoare în sistemul nervos central și de mărimea focalizării patologice. În jumătate din cazuri, neoplasmul este detectat în zona lobilor frontali. La 35% dintre pacienți, specialiștii găsesc mai multe focare de leziuni cerebrale, inclusiv localizarea tumorii în zona structurilor profund localizate.

Crize de epilepsie. Aproximativ 10% dintre pacienți dezvoltă convulsii epileptice pe fondul creșterii limfomului difuz. Cu o leziune primară a măduvei spinării, pacienții dezvoltă disfuncții motorii, iar activitatea musculară scade. Durerea în prima etapă a dezvoltării bolii poate lipsi. Apar ceva mai târziu, precum și modificări ale lichidului cefalorahidian. Fără tratament, speranța de viață a pacientului este de doar câteva luni.

Hidrocefalia. La unii pacienți, presiunea în canalul spinal crește și apare hidrocefalie. Absența posibilă a manifestărilor neurologice caracteristice interferează cu formularea unui diagnostic precis în stadiul inițial al progresiei patologiei.

Tulburarea reflexelor înghițitoare. Dacă există o încălcare a reflexului de înghițire cu dificultăți de respirație, se poate suspecta localizarea unui neoplasm în regiunea mediastinală. Limfomul cerebral provoacă probleme de coordonare, tulburări neurologice. Forma pulmonară de educație provoacă apariția anumitor dificultăți cu respirație profundă, tuse și senzație de presiune în piept.

Alte simptome. Odată cu trecerea limfomului cu celule mari la alte organe și sisteme, pot apărea dureri abdominale, funcții digestive afectate, disconfort toracic și tuse. Distrugerea măduvei osoase duce la scăderea activității sistemului imunitar, la dezvoltarea anemiei și la un risc crescut de progresie a bolilor infecțioase periculoase.

Limfomul difuz cu implicare testiculară

Limfomele testiculare apar predominant la bătrânețe. Limfomul cu celule B mari este cel mai adesea diagnosticat în acest grup. Aparține celor mai defavorabile tumori cu metastaze precoce și prognostic slab. Doar 50% dintre pacienți depășesc pragul de supraviețuire de 5 ani. Manifestările clinice sunt asociate cu mărirea testiculară unilaterală. În acest caz, nu există o durere pronunțată. Poate implicarea ganglionilor, a plămânilor și a altor organe interne retroperitoneale în procesul patologic. Celulele tumorale maligne pătrund în bariera sânge-creier și afectează rapid sistemul nervos central.

Limfom mediastinal primar

Limfomul mare cu celule B mediastinale afectează mediastinul, comprimă organele toracice. Morfologic, tumora este reprezentată de celule mari cu un citoplasmă mare și nuclee ovale sau rotunde. Cel mai adesea, neoplasmul apare la tineri, în special la femei. Un loc tipic de localizare a limfomului mediastinal este mediastinul anterior-superior. Neoplasmul comprimă vena cava superioară, poate afecta plămânii, pleura. De asemenea, metastaza apare în regiunea ganglionilor cervicali. Posibile leziuni la rinichi, ficat, sistemul nervos central, glandele suprarenale.

Etapele limfomului difuz

Experții identifică patru etape în dezvoltarea limfomului difuz non-Hodgkin:

  • Primul stagiu. Diferentele din localitate, afecțiunea unuia sau mai multor ganglioni limfatici situate unul lângă altul.
  • A doua faza. Un întreg grup de ganglioni limfatici este implicat în procesul patologic. Dar sunt localizate în aceeași zonă.
  • Etapa a treia. Există o leziune generalizată a ganglionilor limfatici în tot corpul.
  • A patra etapă diseminată. Metastazele implică nu numai ganglionii limfatici în întregul corp, ci și splina, precum și alte organe interne.

În ultimele etape ale creșterii limfomului, neoplasmul se dezintegrează și celulele sunt otrăvite cu substanțe toxice. Aceasta provoacă o creștere a temperaturii corpului, pierderea în greutate și alte simptome posibile de însoțire..

Screening pentru limfom

Principala metodă de diagnostic este RMN. De asemenea, specialiștii folosesc tomografia computerizată cu introducerea contrastului. Aceste studii fac posibilă determinarea locației exacte a neoplasmului, structura și dimensiunea acestuia, gradul de comunicare cu țesuturile din jur. Multifocalitatea focalizării patologice permite suspectarea originii limfoide a tumorii. De asemenea, un diagnostic preliminar poate fi făcut prin prezența unui edem de țesut pronunțat și prin acumularea de contrast sub formă de formațiuni inelare. Toți pacienții cu limfom cu celule mari difuze ale sistemului nervos central sunt supuși unui studiu al lichidului cefalorahidian. În timpul acestei metode de diagnostic, poate fi detectată o cantitate crescută de proteine, semne de pleocitoză. Dar în stadiul inițial de dezvoltare, modificările caracteristice ale lichidului cefalorahidian sunt deseori absente. Pentru a face un diagnostic precis, este necesară verificarea tumorii folosind o biopsie stereotaxică. Diferențierea unei neoplasme se realizează folosind imunofenotipizarea celulelor maligne. Detectarea antigenului caracteristic CD45 poate distinge limfomul de situsurile metastatice ale carcinomului și creșterea gliomului.

Principii de tratament

Odată cu creșterea limfomului, structurile profunde ale creierului sunt implicate în procesul tumorii. Acest lucru complică tratamentul chirurgical al bolii. Mai recent, terapia a inclus radiații craniene, care s-a dovedit a produce semne marcate de neurotoxicitate. Astăzi, specialiștii folosesc radioterapia stereotaxică. Această tehnică este mult mai eficientă decât cea anterioară. Nu necesită craniotomie. Cel mai adesea, radiochirurgia stereotaxică se efectuează folosind o instalație specială „Gamma Knife”. Radioterapia clasică este folosită astăzi în principal pentru tratamentul paliativ atunci când tumora este inoperabilă..

Utilizarea corticosteroizilor

Limfomul cu celule mari este sensibil la utilizarea medicamentelor corticosteroizi. În unele cazuri, este posibilă cu aceste fonduri reducerea dimensiunii tumorii. Primele rezultate ale tratamentului sunt observate în câteva zile de la începerea terapiei. Dar remisia obținută nu durează mult. Recidivele apar în primul an după încheierea tratamentului. Prin urmare, este atât de important să utilizăm o abordare integrată și să nu ne limităm la o singură tehnică de tratament..

chimioterapia

Medicamentele chimioterapice sunt greu de pătruns în bariera sânge-creier. Merită să alegeți anumiți agenți care demonstrează eficiență ridicată în tratamentul unor astfel de tumori. Monochemoterapia cu doze mari de metotrexat este standard. Pentru a crește eficacitatea tratamentului cu acest agent, sunt utilizate alte citostatice care pătrund în bariera sânge-creier. Combinația de chimioterapie și radioterapie a dovedit eficiența ridicată a celor arătate într-o serie de studii clinice. În unele cazuri, specialiștii efectuează o distrugere tranzitorie a barierei sânge-creier, sporind eficacitatea citostatice utilizate. Este posibilă administrarea intraventriculară de medicamente pentru chimioterapie. Atunci când aleg tactici de tratament, specialiștii țin cont de vârsta pacientului. Limfomele difuze sunt adesea detectate la persoanele în vârstă cu un număr mare de comorbidități. Prin urmare, terapia agresivă poate provoca un număr mare de complicații la acești pacienți. Specialiștii încearcă să utilizeze tehnici mai blânde care cresc semnificativ speranța de viață și duc la remisiune..

Transplant de măduvă osoasă

Măduva osoasă a donatorului este injectată intravenos. În plus, specialiștii efectuează terapie imunosupresivă. Poate numirea de imunomodulatoare, antibiotice și alte medicamente. Tehnica este considerată scumpă și nu oferă întotdeauna eficiența scontată, utilizarea acesteia este însoțită de anumite riscuri pentru sănătatea pacientului, care cresc la bătrânețe..

Perioada de recuperare

Tratamentul limfomului nu necesită reabilitare specifică. Dar pacienții au nevoie de observație dispensară, terapie de susținere, care consolidează rezultatele obținute, normalizează starea generală și previne complicațiile. Pacienții trebuie să consulte periodic un oncolog, să efectueze examinări preventive. Acest lucru va permite identificarea la timp a semnelor de recidivă, care se găsesc deseori în primul an după finalizarea procesului de tratament. În prezența anumitor complicații, specialiștii prescriu terapie simptomatică. Este recomandat să duci un stil de viață sănătos, pentru a preveni scăderea imunității. Este interzis să petreci mult timp la soare, să vizitezi baia, sauna și să folosești diverse proceduri de fizioterapie termică care pot provoca o recidivă a bolii. Nutriția trebuie să fie echilibrată. Se recomandă reducerea cantității de grăsime animală din dietă. Trebuie să mâncați mai multe alimente sănătoase: legume și fructe, pește de calitate, carne slabă.

Limfomul celular b celular difuz

Materialele sunt publicate doar cu titlu informativ și nu sunt o rețetă pentru tratament! Vă recomandăm să consultați un hematolog la spitalul dumneavoastră!

Coautori: Natalya Markovets, hematolog

Limfomul cu celule B mari aparține grupului de boli non-Hodgkin. Acest tip de limfom cu celule B este cel mai frecvent, dar există și alte forme de patologie. Caracteristicile și metodele lor de tratament trebuie luate în considerare mai detaliat..

Conţinut:

O boală precum limfomul cu celule B este clasificată ca non-Hodgkin. Caracteristica sa distinctivă este dezvoltarea rapidă cu formarea tumorilor și metastazelor. Ca urmare, cancerul se răspândește rapid în tot corpul. De aceea, este important să începeți un tratament eficient cât mai devreme..

Caracteristicile bolii

În mare parte, patologia afectează persoanele cu vârsta peste 40-60 de ani. Incidența bolii este una dintre cele mai mari din categoria limfomelor. Această boală este adesea denumită limfom cu celule B ale pielii. Să analizăm mai detaliat caracteristicile bolii.

Motive de dezvoltare

Esența bolii constă în procesul oncologic și producția necontrolată de limfocite B. Ca urmare, procesele interne sunt perturbate, apare un dezechilibru al activității imune, organele și structurile osoase sunt afectate. Limfomul cu celule B mari poate fi declanșat de următoarele:

  • expunerea la radiații;
  • imunodeficiență persistentă;
  • contactul cu substanțe toxice;
  • patologii autoimune;
  • terapie antidepresivă pe termen lung;
  • mutatie genetica;
  • intoxicații cu pesticide.

Unul dintre motivele acestui tip de limfom este mutația celulară

Procesele oncologice își au originea în ganglionii limfatici și apoi depășesc sistemul, pot afecta organele interne și pielea, adică se dezvoltă limfom cu celule B mari difuze. Prognosticul pentru acest diagnostic este ambiguu. Dacă tratamentul a fost început precoce și s-au utilizat cele mai eficiente măsuri, viața pacientului poate fi prelungită semnificativ.

Limfomul este un tip de tumoră malignă care afectează sistemul limfatic uman. Dacă a apărut un neoplasm în cavitatea toracică, ei vorbesc de limfom mediastinal. Cum se dezvoltă această boală, care sunt cauzele și simptomele? Să luăm în considerare mai detaliat.

Simptome de manifestare

Limfomul celular B celular difuz este cel mai frecvent. Cursul său este însoțit de următoarele simptome:

  • transpirații de noapte;
  • paloare anemică;
  • sângerare;
  • trombocitopenie;
  • inflamația ganglionilor limfatici;
  • temperatura subfebrilă;
  • pierderea greutății corporale;
  • formarea tumorilor;
  • pierderea performanței.

Citiți și articolul Limfomul Burket la copii - ce este? pe portalul nostru.

Important: boala se poate dezvolta pe baza unui alt tip de limfom, prin urmare, semnele superficiale nu sunt suficiente pentru a face un diagnostic.

Pe măsură ce boala progresează de la etapa inițială la a patra, simptomele se intensifică, tumorile rezultate încep să apese pe organe, metastazele pătrund în toate sistemele, ceea ce duce la moarte.

Tipuri și forme

Există mai multe tipuri de limfoame B:

  1. Zona marginală (MALT). Distribuția din zona marginală se realizează prin țesuturile mucoase.
  2. Limfom cu celule B mari. Problema apare la nivelul ganglionilor limfatici, există posibilitatea dezvoltării extranodale. Limfomul celular B difuz poate fi mediastinal sau anaplastic. În primul caz, se observă procese sclerotice și necrotice, iar în al doilea, activitate tumorală sistemică.
  3. Folicular. Patologia cancerului cel mai periculos.
  4. Celula de manta. Se dezvoltă predominant la bărbații mai în vârstă.
  5. Celulă mică. Boala lentă, slab adaptabilă terapiei. Poate degenera în limfomul tumoral cu flux rapid.

Tipuri și caracteristici ale bolii

Important: limfomul celular B difuz de tip ABC are cel mai prost prognostic, deoarece are o susceptibilitate scăzută la chimioterapie.

Diagnostic și tratament

Limfomul cu celule mari difuze poate fi diagnosticat prin teste precum:

  • biochimic;
  • imunologice;
  • citologică;
  • histologic;
  • radiografic;
  • biopsie;
  • RMN și PET;
  • CT;
  • Ecografie.

Pentru teste, se prelevează sânge, probe de țesut din zona afectată, punctarea măduvei spinării și măduva osoasă.

RMN vă permite să analizați starea organelor interne

Limfomul celular B difuz este tratat în primul rând cu chimioterapie. Pentru ea, se folosesc citostatice și alte câteva grupuri de medicamente. Dacă situația este neglijată, este necesară o radioterapie auxiliară.

Radioterapia este utilizată pentru tratament

Radioterapia poate acționa ca un preparat pentru o intervenție chirurgicală, și anume un transplant de măduvă. Întrucât iradierea duce la moartea nu numai a celulelor canceroase, ci și a inhibării structurilor hematopoietice, menținând totodată riscul de recidivă, transplantul este singura cale de ieșire.

În general, când este diagnosticat cu limfom cu celule B, prognosticul este destul de favorabil, cu o rată de supraviețuire de aproximativ 94-95%. Cu forme complicate ale bolii și un prognostic nefavorabil, rata de supraviețuire este de aproximativ 60%, dar probabilitatea unei recidive rămâne într-o perioadă de cinci ani.

Limfom cu celule mari - cum să tratezi?

Limfomul cu celule mari este o boală oncologică extrem de agresivă a sistemului limfatic, ceea ce reprezintă o încălcare a proceselor de maturizare și divizare a limfocitelor. Această leziune malignă se poate dezvolta într-unul sau mai multe ganglioni limfatici. Sursa bolii sunt limfocitele B în 70% din cazuri, limfocitele T la 25% dintre pacienții cu cancer și 5% din patologii sunt boli cu pathomorfologie inexplicabilă (știința țesuturilor și organelor umane modificate patologic). Răspândirea acestui proces de cancer la structurile măduvei osoase duce la tulburări în sinteza eritrocitelor și trombocitelor, care la rândul său este însoțit de o scădere a saturației de oxigen și sângerare spontană.

Limfomul afectează predominant persoanele în vârstă și vârsta mijlocie. Patologia este localizată în ganglionii limfatici ai cavității abdominale, regiunii axilare, regiunii cervicale și organelor interne.

Limfom cu celule mari - cauze

Principalii factori cancerigeni în apariția limfomului cu celule mari:

  1. Predispoziție genetică, care constă în posibila transmitere a genotipurilor atipice de-a lungul unei linii conexe.
  2. Stare de imunodeficiență a organismului după procese infecțioase severe sau în timpul infecției cu HIV.
  3. Tumorile maligne asociate.
  4. Expunerea la radiații ionizante, care poate provoca mutații celulare sistemice.

Limfomul cu celule mari anaplastice - simptome

Primul și principalul simptom al neoplasmelor maligne ale sistemului limfatic este o creștere semnificativă a volumului ganglionilor limfatici. Un astfel de proces, de regulă, este de natură sistemică și, spre deosebire de limfadenita inflamatorie, structurile afectate sunt nedureroase și nu scad sub acțiunea antibioterapiei. Ganglionii limfatici patologici de consistență moale și palpare relevă neaderarea cu țesuturile apropiate.

Simptomele generale ale limfoamelor se manifestă deja în stadiile ulterioare ale bolii sub forma următoarelor semne:

  • o creștere nerezonabilă și persistentă a temperaturii corpului la valori subfebrile;
  • stare generală de rău, senzație de oboseală cronică și oboseală rapidă;
  • scăderea poftei de mâncare și o scădere accentuată a greutății corporale;
  • transpirații nocturne și tulburări de somn.

Metode de diagnostic pentru limfoame cu celule mari

Cancerele sistemului limfoid sunt diagnosticate în timpul examinării inițiale de către un oncolog, care trebuie să evalueze rezultatele unor astfel de studii speciale pentru a stabili un diagnostic final:

  • Număr avansat de sânge:

Examinarea biochimică a sistemului circulator determină compoziția celulară a sângelui, ceea ce face posibilă suspiciunea prezenței unei leziuni maligne a sistemului limfatic.

Această tehnică include colectarea chirurgicală a unei zone mici a unui ganglion lărgit și examinarea histologică și citologică ulterioară a materialului biologic. Pe baza rezultatelor analizei de laborator, diagnosticul final este stabilit, indicând forma și stadiul cancerului..

Examinarea corpului cu ajutorul razelor X sub formă de imagistică prin rezonanță computerizată și magnetică se realizează pentru a identifica metastazele posibile din structurile osoase.

Limfom cu celule mari - stadii

În oncologie practică, următoarea clasificare este utilizată pentru a determina prevalența procesului patologic:

  1. Primul stagiu. Cancerul este localizat într-o zonă a ganglionilor limfatici.
  2. A doua faza. Oncologia este localizată în zona a două sau mai multe zone ale ganglionilor limfatici.
  3. Etapa a treia. Limfoamele cu celule mari sunt determinate simultan în structurile limfoide simetrice ale corpului.
  4. Etapa patru. În stadiul tardiv al unei boli tumorale, organele interne din apropiere sunt implicate în procesul patologic.

Tratament. Limfom cu celule mari

Deoarece această formă de oncologie a sistemului limfatic se desfășoară într-o formă foarte agresivă, necesită tratament imediat dacă este detectată patologia.

Limfomul cu celule mari este de obicei tratat cu chimioterapie cu doze mici. Un astfel de tratament constă în efectuarea a cel puțin șase cursuri de administrare a medicamentelor citostatice care provoacă moartea celulelor maligne. Dacă este necesar, oncologii prescriu un curs special de tratament cu chimioterapie cu doze mari.

În unele cazuri clinice, în stadiile incipiente ale bolii, intervenția chirurgicală este indicată pentru excizia radicală a țesuturilor canceroase din nodul limfatic. Răspândirea limfomului la un grup de ganglioni limfatici prevede îndepărtarea chirurgicală a acestui conglomerat.

Radioterapia oncologiei ganglionare constă în iradierea zonei afectate cu raze X foarte active pentru a preveni recidiva bolii.

Limfom cu celule mari - prognostic

Prognosticul pentru limfomul cu celule mari, furnizat detectare precoce și tratament adecvat, include un rezultat favorabil. În cazul diagnosticării patologiei în etapele ulterioare, limfomul cu celule mari are indicatori negativi de supraviețuire oncologică.

Prognoza limfomului difuz cu celule mari difuze, tipurile și tratamentul acestuia

În oncologie, limfomul cu celule mari este o patologie malignă care apare în sistemul limfatic, care se desfășoară într-o formă severă cu agresivitate ridicată. Limfoamele cu celule mari se pot dezvolta atât în ​​ganglionii limfatici, cât și în combinație cu țesuturile altor organe. În 88% din cazuri, dezvoltarea acestei patologii se produce din limfocite B, în 10% din cazuri poate fi limfocite T și doar la 2% dintre pacienți natura morfologică a patologiei rămâne neidentificată..

Când limfomul cu celule mari se răspândește în măduva osoasă, sinteza de plachete și eritrocite este întreruptă, ca urmare a căreia scade saturația de oxigen la pacienți și apare sângerare spontană. Localizarea limfomului cu celule mari poate fi ganglionii limfatici ai coloanei cervicale, cavității abdominale, regiunii axilare și organelor interne. Limfomul de acest tip aparține bolilor oncologice cu o rată mare de mortalitate, prin urmare, detectarea acestuia ar trebui să fie cât mai oportună..

Motivele

Știința modernă în domeniul oncologiei nu are încă cunoștințe exacte despre motivele pentru care poate apărea limfomul celular mare. Cu toate acestea, cei mai probabili factori care pot declanșa limfom cu celule mari includ:

  • ereditate - transmiterea genelor atipice este posibilă de-a lungul unei linii corelate;
  • boli de imunodeficiență, cum ar fi infecția cu HIV sau boli de sânge;
  • prezența altor formațiuni maligne în organism;
  • impactul asupra corpului radiațiilor ionizante, provocând treptat mutații sistemice la nivel celular;
  • mediu ecologic defavorabil la locul de reședință;
  • activități profesionale care implică un contact regulat cu substanțe chimice și cancerigene.

Clasificare

Diagnosticul și tratamentul oncologiei pot diferi în funcție de tipul patologiei. Există mai multe tipuri de limfoame cu celule mari, care includ:

  1. Limfom difuz;
  2. Limfomul anaplastic;
  3. Limfom mediastinal;
  4. Limfosarcoma;
  5. B-celulă mare.
  • Limfomul difuz cu celule mari se referă la formațiuni extrem de agresive care pot afecta orice parte a corpului, în timp ce este mai des detectat în ganglionii limfatici ai gâtului, inghinei și a axilelor. Semnele comune ale limfomului non-Hodgkin, precum alte neoplasme maligne, includ febra severă, pierderea rapidă în greutate și transpirația crescută..
  • Limfomul cu celule mari anaplastice (ALCL) poate afecta atât bărbații, cât și femeile, în mare parte cu vârste cuprinse între 40 și 60 de ani. Este posibilă identificarea bolii în stadiile inițiale, deoarece dezvoltarea ei determină umflarea ganglionilor limfatici și umflarea pielii din zona afectată. În timpul palpării, pacienții se pot plânge de durere. Localizarea obișnuită, ca în cazul precedent, este ganglionii limfatici ai gâtului, inghinalului și a axilelor.
  • Limfomul mediastinal este limfomul care se formează în ganglionii limfatici mediastinali (regiunea mediastinală). Deoarece această tumoră se dezvoltă în apropierea unor organe importante precum mușchiul cardiac, plămânii și esofagul, cursul acestei boli reprezintă o amenințare serioasă. Prognosticul pentru pacienții cu această patologie depinde, în primul rând, de stadiul dezvoltării în momentul detectării..
  • Unul dintre cele mai insidioase tipuri de oncologie este limfosarcomul, întrucât atunci când apare boala, simptomele vor lipsi mult timp. O anomalie este formată din celulele maligne ale elementelor limfoide. Fiecare al cincilea pacient cu această patologie dezvoltă leucemie acută. Prognosticul pentru supraviețuirea pacienților este destul de scăzut, chiar dacă este detectat din timp. Vindecarea cu succes cu remisie pe termen lung este posibilă numai în 15% din cazuri..
  • Limfomele cu celule B sunt, de asemenea, clasificate ca tumori de tip non-Hohkin, beta-limfocitele fiind sursa principală de patologie. Principala diferență între boală este dezvoltarea rapidă a acesteia cu metastaze rapide. Grupul cu risc ridicat include persoane în vârstă de orice sex (între 40 și 60 de ani).

Măsurile terapeutice depind direct de tipul de oncopatologie.

etape

Pentru a alege cea mai optimă metodă de terapie, cursul limfomului cu celule mari este de obicei clasificat în patru stadii:

  1. Educația este localizată într-o zonă a ganglionilor limfatici;
  2. Cancer care afectează două sau mai multe zone ale ganglionilor limfatici;
  3. În prezența unui limfom cu celule mari difuze de gradul 3, este posibilă observarea înfrângerii nodurilor de pe ambele părți ale diafragmei;
  4. Procesul patologic din stadiul 4 implică organe și structuri din apropiere.

Limfomele difuze non-Hodgkin cu celule B sunt caracterizate întotdeauna de o dezvoltare rapidă și agresivă, de aceea este foarte important să identificăm boala la timp și să începem un tratament adecvat cât mai curând posibil. Deoarece persoanele din grupa 3 în stadiu au leziuni ale ganglionilor limfatici de pe ambele părți ale diafragmei, este necesar să se efectueze teste clinice în mod regulat pentru a monitoriza dinamica ulterioară a bolii..

Simptome

Simptomele specifice ale limfoamelor cu celule mari depind în mare măsură de locația lor exactă. La un pacient cu această patologie, sunt posibile următoarele manifestări:

  • creștere rapidă a ganglionilor limfatici;
  • creșterea temperaturii corpului, în special noaptea;
  • oboseală rapidă și somnolență;
  • transpirație crescută;
  • Pierdere rapidă și semnificativă în greutate;
  • tulburări ale tractului digestiv.

În prezența limfomului celular b celular difuz intravascular, pacienții prezintă următoarele simptome:

  • paralizia feței, a membrelor;
  • dureri de cap severe;
  • deteriorarea vederii;
  • pierderea coordonării;
  • apariția zonelor inflamate pe corp.

Dacă sternul sau abdomenul este afectat, există o greutăți în abdomen, dificultăți de respirație, dureri frecvente în zona lombară și sângerare rectală.

În stadiile inițiale ale dezvoltării limfomului, manifestările clinice sunt adesea absente, ceea ce la rândul său provoacă un diagnostic tardiv.

Când boala începe să afecteze țesutul osos, aceasta afectează semnificativ funcționalitatea acestora și provoacă dureri severe. Apariția unor dureri severe la nivelul ficatului cu această boală apare la 80% dintre pacienți, mai rar există leziuni ale glandelor mamare și salivare, glandelor suprarenale, orificiilor oculare și creierului. Deoarece anomalia se poate dezvolta foarte repede, de multe ori duce la moarte..

La primele semne, indiferent de cauza lor, trebuie să faceți imediat o examinare completă.

Diagnostice

Dacă suspectați dezvoltarea limfomului difuz cu celule mari difuze, trebuie luate o serie de măsuri de diagnostic. Tratamentele optime pentru cancer nu pot fi prescrise de către medic decât după ce a fost pus un diagnostic precis. În primul rând, medicul efectuează o examinare externă a pacientului și, pe baza plângerilor, colectează o anamneză. Studiile instrumentale de diagnostic includ:

  • radiografie - este necesar să se determine metastaze la distanță în țesuturile moi și structurile osoase;
  • ecografia - vă permite să determinați cu exactitate în ce stadiu de dezvoltare se află limfomul;
  • biopsie - colectarea de particule patologice pentru examinarea histologică ulterioară;
  • puncția spinării și măduvei osoase - este necesară pentru a determina implicarea măduvei osoase în procesul patologic;
  • tomografia cu emisie de pozitroni - vă permite să determinați structura educației și activitatea celulelor sale;
  • tomografie computerizată - este necesară pentru a detecta gradul de răspândire a celulelor canceroase maligne;
  • imagistică prin rezonanță magnetică - realizată pentru a detecta metastazele îndepărtate și pentru a afișa o imagine tridimensională a focalizării bolii.

După obținerea rezultatelor tuturor măsurilor de diagnostic, medicul prescrie un curs de tratament bazat pe localizarea limfomului, stadiul progresiei acestuia și starea generală de sănătate a pacientului..

Tratament

Deoarece cursul limfomului celular b difuz este caracterizat printr-o agresivitate crescută, terapia trebuie începută imediat după detectarea patologiei. În mod obișnuit, tratamentul începe cu chimioterapia cu doze mici, în timpul căreia pacientului i se administrează cel puțin șase cursuri de medicamente citotoxice menite să elimine celulele maligne. Odată cu chimioterapia, greața și alte reacții adverse sunt prevenite cu medicamente speciale. Dozele mari de chimioterapie pot fi, de asemenea, prescrise. Chirurgia nu se efectuează în toate cazurile, dar dacă limfomul s-a extins la un grup de ganglioni limfatici, acest conglomerat este îndepărtat chirurgical.

De asemenea, medicii pot prescrie radioterapie, care presupune expunerea zonei afectate la razele X. Iradierea poate fi prescrisă atât în ​​perioada preoperatorie, cât și după procedurile chirurgicale pentru a elimina celulele maligne reziduale din zona patologiei și pentru a preveni reapariția..

Dacă metodele de mai sus nu dau rezultatul scontat, este posibil transplantul de măduvă. De asemenea, pot fi utilizate celule stem hematopoietice obținute din ficatul embrionar. Pacientul cu transplant ar trebui să fie supus terapiei imunosupresive atât înainte cât și după transplant..

Previziuni și prevenire

În cazul detectării precoce a limfomului difuz și a unui curs complet de terapie, prognosticul pentru pacient este destul de favorabil. În cazul în care boala a fost detectată deja în stadiul 4, șansele de supraviețuire sunt neglijabile. Din păcate, din cauza absenței îndelungate a semnelor clinice, detectarea limfomului se găsește mai des în etapele ulterioare ale dezvoltării..

Deoarece nu au fost studiate cauzele exacte ale formării limfoamelor cu celule mari, nu există o prevenire specifică a acestei patologii. Pentru a reduce riscul de morbiditate, merită să respectați câteva reguli:

  • scapa de obiceiurile proaste;
  • traieste o viata sanatoasa;
  • evita contactul cu substanțele dăunătoare;
  • se supun examinărilor medicale periodice.

Succesul tratamentului depinde în mare măsură de actualitatea depistării patologiei, prin urmare, dacă supuneți în mod regulat un examen de rutină în spital, puteți identifica în timp boala, ceea ce va crește semnificativ șansele de recuperare..

Limfomul celular B celular difuz la adulți. Orientări clinice.

Limfomul celular B difuz la adulți

  • Societatea Națională de Hematologie Societatea Profesională Rusă a Oncohematologilor

Cuprins

Cuvinte cheie

ghiduri clinice 2016

Terapia de prima linie

A doua linie terapie

Lista de abrevieri

DLBCL - limfom difuz de celule B mari

CT - tomografie computerizată

IRM - Imagistica prin rezonanță magnetică

Ecografie - examen ecografic

LT - radioterapie

VDHT cu autoHSCT - chimioterapie cu doze mari cu transplantul ulterior de celule stem hematopoietice autologe.

PMVCL - limfom principal cu celule B mari mediastinale

SNC - sistemul nervos central

PET - Tomografie cu emisie de pozitroni

Termeni și definiții

Limfomul cu celule B mari mediastinale (PMBL) se referă la tumorile extranodale primare și provine din celulele B din medula glandei timusului.

Limfomul celular B celular difuz (DLBCL) este un grup eterogen de tumori limfatice cu diferite manifestări clinice, morfologice, imunofenotipice, citogenetice și răspunsuri diferite la terapie. Substratul tumoral este celulele B limfoide mari cu atipism și polimorfism pronunțate, cu o dimensiune a nucleului de două ori mai mult decât dimensiunea unui nucleu limfocit mic. Celulele tumorale, în majoritatea cazurilor, sunt localizate în mod difuz, dar pot fi împrăștiate între limfocitele B mature, uneori pe fundalul unui mediu cu celule T sau pot forma grupuri focale [1-3].

Nodal DLBCL este o boală cu implicare primară și predominantă a ganglionilor limfatici

DLBCL extranodal - o boală cu o leziune primară a oricărui alt organ în afară ganglionilor limfatici

1. Informații scurte

1.1 Definiție

DLBCL este un grup eterogen de tumori limfatice cu diferite manifestări clinice, morfologice, imunofenotipice, citogenetice și cu un răspuns diferit la terapie. Substratul tumoral este celulele B limfoide mari cu atipism și polimorfism pronunțate, cu o dimensiune a nucleului de două ori mai mult decât dimensiunea unui nucleu limfocit mic. Celulele tumorale, în majoritatea cazurilor, sunt localizate în mod difuz, dar pot fi împrăștiate între limfocitele B mature, uneori pe fundalul unui mediu cu celule T sau pot forma grupuri focale.

1.2 Etiologie și patogeneză.

Celulele B se formează în măduva osoasă, unde are loc rearanjarea primară a genelor care codifică sinteza imunoglobulinelor. Genele din regiunea variabilă a lanțurilor ușoare (k sau?) Sunt asamblate folosind îmbinarea (J-joing) și genele regiunii variabile a lanțurilor grele - folosind unirea (J) și diverse segmente (D - diversitate)..

Celulele cu „restructurarea cu succes” a genelor imunoglobulinei (celule B naive) părăsesc celula și intră în organele limfoide secundare - l / u, amigdalele, splina, peticele lui Peyer. În acestea, celulele B, expuse la acțiunea antigenului, formează foliculi împreună cu celulele dendritice foliculare și celulele T. Ca urmare a acestui proces, în foliculii limfoizi secundari se formează centre germinale. În centrul germinal al foliculilor secundari, celulele B naive care nu au antigen adecvat și nu sunt capabile să producă un anticorp funcțional sunt supuse apoptozei, adică. pieri. Dar în celulele B cu antigeni adecvați și capabili să producă un anticorp funcțional în centrul embrionar, clasa de imunoglobulină trece (IgM, IgD la IgG, IgA sau IgE), precum și hipermutarea somatică (înlocuirea unui nucleotid în regiunile hipervariabile ale imunoglobulinelor), după care B- celulele părăsesc foliculul, devenind celule plasmatice definitiv diferențiate sau celule B de lungă durată ale memoriei Eșecuri accidentale în gestionarea acestor procese și joacă un rol decisiv în dezvoltarea tumorilor cu celule B, inclusiv DLBCL.

Patogenia DLBCL este slab înțeleasă. Varietatea manifestărilor clinice și morfologice ale DLBCL, imunofenotipul sugerează că DLBCL nu este o singură formă nosologică, ci un grup de tumori limfatice cu o patogeneză similară, dar diferită.

Acest lucru este dovedit și de studiile molecular-citogenetice din ultimii ani, care au făcut posibilă distingerea mai multor variante de DLBCL în funcție de nivelul de diferențiere a celulelor tumorale, de tipurile de perturbare ale proceselor celulare, de anomalii cromozomiale [4].

În patogeneza DLBCL, multe gene care reglementează evenimentele din centrele germinale pot juca un rol, însă mecanismul studiat este rearanjarea genei Bcl-6, care este cauzată de o comutare incorectă a clasei de imunoglobuline cu celule B din centrul germinal. Gena Bcl-6 este localizată în locusul 3q27 și este exprimată exclusiv de celulele B din centrul germinativ.

În condiții fiziologice, gena Bcl-6 se leagă de anumite secvențe reglatoare de ADN, afectează transcripția altor gene implicate în activarea celulelor B și în diferențierea limfocitelor terminale. Când locusul 3q27 este rearanjat, are loc un bloc de diferențiere suplimentară a celulelor B în celule plasmatice, ceea ce duce la proliferarea necontrolată a celulelor B din centrul embrionar.

1.3 Epidemiologie.

Limfomul cu celule B difuze mari este una dintre cele mai frecvente variante ale bolilor limfoproliferative la adulți (30-50% din toate limfoamele non-Hodgkin). Înainte de vârsta de 18 ani, incidența acestei variante a unei tumori agresive cu celule B nu depășește 8-10%. Incidența DLBCL este în medie de 4-5 la 100.000 populație pe an. Riscul de a dezvolta o tumoră crește odată cu vârsta și este semnificativ mai mare la persoanele care sunt seropozitive pentru virusul hepatitei C, în prezența virusului imunodeficienței umane (HIV) și în bolile autoimune. Bărbații și femeile suferă de DLBCL cu o frecvență aproximativ egală [2].

1.4 Codare conform ICD 10:

C83.3 Limfom cu celule mari (difuz) - reticulosarcom

Limfom cu celule mari B

Limfomul cu celule B difuze mari aparține clasei agresive de limfoame.

„Celulele B”, deoarece este alcătuit din celule B bolnave, iar celulele B (limfocitele B) sunt celule investigatoare, caută și transmit mesaje despre celulele străine altor membri ai sistemului imunitar. Punctele forte ale sistemului imunitar sunt ganglionii limfatici, care au structura proprie și sunt împărțiți în regiuni. Fiecare zonă a ganglionului limfatic face o sarcină specifică. În limfomul celular B difuz, structura ganglionului limfatic este perturbată, celulele tumorale se găsesc în toate zonele, adică difuz, prin urmare, limfomul este denumit "difuz".

Tumorile limfomului solitar pot apărea oriunde în corp, deși mai des cu această boală, ganglionii limfatici sunt lărgite în ciorchine la nivelul gâtului, a axilelor, inghinei și în alte părți. Nodurile mari pot fi simțite manual sau găsite folosind radiografii și ultrasunete (ecografie). Pacientul poate avea astfel de semne ale bolii, care sunt numite "simptome B": el pierde rapid în greutate, temperatura lui crește și există o transpirație puternică seara și noaptea. Limfomul difuz cu celule B mari poate apărea singur sau poate fi cauzat de alte limfoame care se dezvoltă lent în corpul pacientului, așa-numitele limfoame indolente, lente.

Există diferite tipuri de limfom cu celule B difuze mari:

  • limfom mare difuz comun cu celule B (cel mai frecvent),
  • limfomul celular B difuz cu celule T în exces și histiocite,
  • limfom mare de celule B difuze cu implicarea primară a creierului,
  • limfom cutanat primar cutanat mare difuz cu implicare a piciorului,
  • limfom mare de celule B difuze cu virus Epstein-Barr detectat,
  • limfom mare de celule B difuze asociate cu inflamații cronice.

Limfomul celular B celular difuz este în creștere rapidă, progresiv, dar în general bine tratabil.

Diagnostic

Pentru a face un diagnostic corect, este necesar să se ia o bucată dintr-o tumoră sau un ganglion lărgit pentru studii morfologice și imunohistochimice. Numai după o astfel de analiză complexă complexă puteți fi sigur de diagnostic și puteți efectua un tratament eficient.

Pentru a afla exact dacă există ganglioni limfatici măriți și care este numărul lor în acele părți ale corpului care nu pot fi văzute în timpul examinării externe, este necesar să se facă o tomografie computerizată a toracelui, a cavității abdominale și a bazinului mic. Etapa bolii este stabilită conform sistemului „Ann-Arbor”, care arată care organe și ganglioni limfatici sunt afectate de boală.

Pentru a afla exact dacă există ganglioni limfatici măriți și care este numărul lor în acele părți ale corpului care nu pot fi văzute în timpul examinării externe, este necesar să se facă o tomografie computerizată a toracelui, a cavității abdominale și a bazinului mic. Etapa bolii este stabilită conform sistemului „Ann-Arbor”, care arată care organe și ganglioni limfatici sunt afectate de boală.

Tratament

Limfomul mare difuz comun cu celule B este cel mai adesea tratat în conformitate cu regimul CHOP convențional, cu adăugarea de rituximab. De regulă, se efectuează 6 cursuri, dar opțiunile sunt posibile atât pe durata cât și în alegerea regimului de tratament, în funcție de starea de sănătate a pacientului și de caracteristicile bolii. Mai rar tipuri de limfom cu celule B difuze mari au propriul tratament specific. Tomografia computerizată poate fi necesară între cursuri pentru a evalua eficacitatea acestora. Dacă primul tratament nu funcționează, atunci terapia de linia a doua este chimioterapia cu doze mari, cu suport pentru celule stem auto-stem.

Utilizarea regimurilor moderne de tratament poate vindeca complet aproximativ 75% dintre pacienți.

Simptome, semne, etape și tratamentul limfomului difuz cu celule mari difuze

Limfomul b este o tumoră malignă care a afectat sistemul limfatic al pacientului. Cu această patologie, neoplasmele sunt localizate atât pe ganglionii limfatici cât și pe organele terților.

Limfomul cu celule mari, de asemenea, aparține anomaliilor oncologice și este împărțit în mai multe tipuri:

  1. Limfomul lui Hodgkin;
  2. Non-Hodgkin.

Degenerațiile care au loc în țesuturile limfatice din acest tip de cancer diferă în componența lor. Prin urmare, terapia acestor forme este diferită. Pentru a combate eficient boala, este necesar să se obțină un diagnostic precis, conform căruia va fi elaborat un regim de tratament.

Simptome

Limfomul celular B difuz afectează adesea persoanele cu vârste cuprinse între 25 și 40 de ani. Limfomul b se manifestă prin tuse, scurtă respirație, disfagie, edem în gât, față, amețeli. Toate celelalte subtipuri de limfom cu celule B au simptome similare, dar la fiecare pacient sunt exprimate în felul lor.

Limfomul cu celule mari are următoarele caracteristici:

  • Ganglionii limfatici se umflă prea repede;
  • Temperatura corpului în timpul zilei este mai mare decât în ​​mod normal;
  • Letargie, somnolență;
  • Transpirație excesivă;
  • Greutatea corporală scade brusc;
  • Frecvente virale și răceli;
  • Probleme în activitatea tractului gastro-intestinal.

Dacă boala a pătruns în peritoneu, în spatele sternului, atunci apar probleme de respirație, dureri la nivelul coloanei lombare, o senzație de greutate în abdomen..

  • Simptomele bolii generale arată astfel:
  • Aveți probleme să vă amintiți;
  • Apare mâncărimea pielii;
  • Febra apare;
  • Oportunitatea de a lucra dispare pe deplin;
  • Are o tuse puternică;
  • Există disconfort în piept.

Semnele de difuză intravasculară non-Hodgkin în limfomul cu celule mari sunt următoarele:

  • Slăbiciune;
  • Paraliza membrelor, fetei;
  • Sindrom de durere de cap severă;
  • Probleme de vedere;
  • Echilibrul este perturbat;
  • Pierdere severă în greutate;
  • Zonele inflamatorii apar pe corp.

Când limfomul cu celule mari este în stadii incipiente, anomalia nu are semne. Din acest motiv, în acest moment este necesar să se efectueze diagnostice cu raze X. O caracteristică negativă a patologiei este aceea că trece în cavitatea abdominală, ajunge la nodurile mezenterice, pelvis. Și în timp ce educația va crește ca mărime, nu vor exista simptome.

Datorită problemelor cu tractul gastro-intestinal, pacientul va fi repede sationat de alimente, va avea simptome frecvente de durere în abdomen. Poate să apară sângerare și perforație rectală. Întreaga piele va fi acoperită cu erupții cutanate. În cazul în care boala a ajuns la oase, funcționalitatea lor va scădea semnificativ, aceasta se datorează durerii severe. Aproximativ 75% dintre pacienți suferă de durere la ficat, mult mai puțină patologie afectează ovarele și testiculele, glandele mamare și salivare, glandele suprarenale, orbitele și creierul.

Limfomul cu celule mari difuze este considerat cel mai frecvent tip non-Hodgkin. Limfocitele cu celule beta sunt celule albe care sunt responsabile de combaterea infecțiilor din organism. Când există o eșec în sănătatea umană, începe să apară producția de limfocite B anormale, din care se dezvoltă această tumoră. Limfomul celular B difuz se referă la o boală eterogenă sau heterogenă. 40% din populația adultă suferă de aceasta. Conform ICD, limfomul difuz b este plasat într-o categorie separată și are propria structură individuală, cursul clinic.

Clasificare

Clasificarea ICD a limfoamelor b include:

  • Limfom cu celule mici difuze;
  • DML cu un nucleu divizat;
  • Limfoame difuze mixte;
  • Difuză în limfom cu celule mari;
  • Immunoblastoma;
  • Ratikulosarcoma;
  • Lymphoblastoma;
  • nediferențiată;
  • Limfom Burket;
  • Și alte limfoame nespecificate b.

Difuza în limfoamele celulare și celulare mari se împart în subspecii:

  • Limfomul b non-Hodgkin cu celule mari difuze intravasculare;
  • Limfom primar cu celule mari B - celule mediastinale;
  • Limfom difuz primar de piele care afectează dermul extremităților inferioare;
  • DLBCL, însoțit de virusul Epstein-Barr;
  • Limfom, care a apărut pe fondul proceselor inflamatorii;
  • Limfomul cu celule B din zona marginală.

Clasificarea bolii în conformitate cu indicatorii internaționali a relevat faptul că nu există analogi ai CVL difuze. Patologia se dezvoltă pe fondul limfomului existent sau pe cont propriu.

  • Debutul bolii de la limfocite mici sau leucemie limfocitară cronică;
  • Celula zonei de manta este implicata;
  • Pe fondul foliculului.

Etapele bolii în funcție de condițiile microbiologice sunt determinate de rezistența afectării ganglionilor limfatici, numărul de organe și țesuturi afectate.

Etapele DLBCL

Etapele limfomului difuz:

  • Etapa 1 - ganglionii limfatici sunt afectați pe o parte a corpului și aparțin aceluiași grup;
  • Etapa 2 - există o leziune a ganglionilor limfatici din mai multe grupuri deasupra diafragmei și mai jos;
  • Etapa 3 - pe ambele părți ale diafragmei există o leziune a LU;
  • Etapa 4 - în afara sistemului limfatic, viscerele sunt acoperite, celulele canceroase apar în ficat, os și creier, plămâni.

Important! Limfomul difuz non-Hodgkin crește rapid și este agresiv. Din acest motiv, pentru ca boala să nu se dezvolte în ultima etapă, este necesar să se efectueze teste clinice, examinare planificată.

Diagnostice

În ciuda faptului că patologiile de acest tip tind să se dezvolte rapid și să crească activ, medicina modernă în tratamentul oncologiei a făcut un salt important înainte și garantează un rezultat reușit al bolii prin detectarea la timp și terapia corectă. Pentru studiu, specialiștii trebuie să ia parte din tumora sau ganglionului deteriorat. Apoi, eșantioanele sunt trimise pentru examen morfologic și imunohistochimic. O astfel de analiză vă permite să diagnosticați boala cu o precizie ridicată și să întocmiți un regim de tratament.

Pe lângă studiul de mai sus, vor fi atribuite următoarele:

  • Examinarea pacientului;
  • Test de sange;
  • Diagnosticarea radiațiilor folosind RMN, radiografie și CT;
  • Biopsie.

prognoză

Dacă diagnosticul a arătat un prognostic bun al bolii, atunci terapia se realizează conform schemei CHOP pe scară largă - acesta este un tratament obișnuit în oncologie cu utilizarea chimioterapiei. Durata terapiei constă în șase cursuri. Dar toate acestea sunt individuale, fiecare pacient poate avea nevoie de o cantitate diferită. Dacă tratamentul conform schemei CHOP nu are un rezultat pozitiv, atunci se prescrie chimioterapia folosind celule stem. Prognoza poate fi bună, dar riscul ca rezultatul să fie negativ rămâne.

Cu un tratament adecvat al limfomului difuz cu celule B, prognosticul supraviețuirii în primii cinci ani este:

  • La 95% dintre pacienți, prognosticul este pozitiv;
  • 75% dintre pacienți au un prognostic intermediar;
  • 60% dintre pacienți au un prognostic dezamăgitor pentru supraviețuire.
  • Reapariția bolii apare la 80% în primul an de viață, la 5% dintre pacienții din al doilea.

Nu se realizează o cură completă cu acest tip de oncologie, dar viața poate fi prelungită cu cinci sau zece ani. Conform statisticilor, adulții diagnosticați cu limfom cu celule B difuze au o șansă de patruzeci la sută de viață, în timp ce la copii această oportunitate este de optzeci la sută..

Important! Orice boală are un rezultat favorabil dacă este diagnosticată la timp.