Factorul de necroză tumorală

Factorul de necroză tumorală (TNF): determinarea TNF; Valoarea TNF; tratamentul cu medicamente anti-TNF; rambursare de siguranță pentru o eficiență mai mare

Factorul de necroză tumorală (TNF) - (TNF-alfa sau cachectină) este o proteină non-glicozilată. Numele TNF provine din activitatea sa antitumorală.

Efecte:

  • TNF este sintetizat prin macrofage activate și are efecte citotoxice, imunomodulatoare și antiinflamatorii.
  • TNF este implicat în imunitatea antivirală, antitumorală și transplant.
  • Pentru unele tumori, TNF are un efect citostatic și citolitic.
  • TNF stimulează macrofagele.
  • În concentrație ridicată, TNF este capabil să dăuneze celulelor endoteliale și să crească permeabilitatea microvasculară, activând sistemul și complementul hemostazei, urmat de acumularea de neutrofile și formarea de microtrombus intravascular (sindrom DIC).
  • TNF afectează metabolismul lipidelor, coagularea, sensibilitatea la insulină și sănătatea endotelială, precum și o serie de alte funcții.
  • TNF inhibă creșterea celulelor tumorale și reglează o serie de procese metabolice, precum și activitatea răspunsului imun la agenții infecțioși, ceea ce împiedică utilizarea necontrolată a medicamentelor anti-TNF și ridică întrebări despre siguranța lor.
Fig.: Mecanismul de dezvoltare a tulburărilor de clearance-ul mucociliar în BPOC cu participarea TNF-alfa

Care sunt mecanismele de acțiune antitumorală TNF:

  • TNF are un efect de țintire asupra unei celule maligne prin receptorii TNF, provocând moartea celulelor programate sau suprimând procesul de divizare; stimulează, de asemenea, producerea de antigene în celula afectată;
  • stimulează necroza tumorii "hemoragică" (moartea celulelor canceroase).
  • blocarea angiogenezei - suprimarea creșterii vaselor tumorale, deteriorarea vaselor tumorale fără a dăuna vaselor sănătoase.

Caracteristicile efectului antitumoral al TNF:

  • TNF nu afectează toate celulele tumorale; celulele rezistente la acțiunea citotoxică produc ele însele TNF endogen și factorul de transcripție nucleară activă NF-kB.
  • un număr de celule prezintă un efect dependent de doză de TNF, utilizarea combinată a citokinelor TNF și IFN-gamma în multe cazuri dă un efect mult mai pronunțat decât atunci când este tratat cu unul dintre aceste medicamente;
  • TNF acționează asupra celulelor tumorale care sunt rezistente la chimioterapie, iar terapia pe bază de TNF în combinație cu chimioterapia poate ucide eficient celulele afectate.


Diagnostic:

Conținutul de TNF este redus la:
Conținutul de TNF este crescut la:
Studiu:
  • imunodeficiențe primare și secundare;
  • SIDA;
  • infecții virale severe;
  • arsuri severe, răni;
  • tratament cu citostatice, imunosupresoare, corticosteroizi.
  • Sindromul DIC;
  • septicemie;
  • boli infecțioase;
  • boli alergice și autoimune;
  • criza respingerii donatorilor de organe la beneficiari;
  • boli oncologice.
Pregătirea pentru studiu: dimineața pe stomacul gol
Material: ser
Metoda: ELISA
Dispozitiv - Microlab Star ELISA.
Normă: până la 87 kg / ml
Valori de referință: 0 - 8,21 pg / ml.

Interpretarea datelor
Concentrație crescutăScăderea concentrației
  1. Sepsis (conținutul poate fi fazic - o creștere la început și o scădere a infecției grave prelungite din cauza epuizării mecanismelor de apărare).
  2. Șoc septic.
  3. Sindromul DIC.
  4. Boli alergice.
  5. Perioada inițială la infectarea cu HIV.
  6. obezitatea.
  7. În perioada acută a diferitelor infecții.
  1. Infecții virale severe și persistente.
  2. Boli oncologice.
  3. SIDA.
  4. Stări secundare de imunodeficiență.
  5. Leziuni, arsuri (grave).
  6. miocardita.
  7. Luând medicamente: imunosupresoare, citostatice, corticosteroizi.

Cât de importantă este funcția TNF în corpul uman?

TNF joacă un rol important în protecția imunologică a organismului uman împotriva infecțiilor și în controlul creșterii tumorii. Pe baza datelor referitoare la 3.500 de pacienți tratați cu anticorpi împotriva TNF (Infliximab - Remicade și Adalimumab - Humira), studiul a arătat că inhibarea TNF a crescut la acești pacienți dezvoltarea infecțiilor grave de 2 ori și creșterea tumorilor de 3,3 ori.


Se disting următoarele mecanisme de influență TNF:

  1. Efect citotoxic atât asupra celulelor tumorale, cât și asupra celulelor afectate de viruși.
  2. Stimulează formarea altor substanțe active - leucotriene, prostaglandine, tromboxan.
  3. Are efect imunomodulator și antiinflamator (atunci când sunt activate macrofage și neutrofile).
  4. Permeabilitatea crescută a membranei.
  5. Rezistență sporită la insulină (efect care duce la dezvoltarea hiperglicemiei, posibil datorită inhibării activității receptorului de insulină tirozin kinaza, precum și stimulării lipolizei și creșterii concentrației de acizi grași liberi).
  6. Deteriorarea endoteliului vascular și permeabilitatea capilară crescută.
  7. Activarea sistemului de hemostază.


Valoarea determinării TNF:

TNF joacă un rol important în patogeneza și alegerea terapiei pentru diverse patologii: șoc septic, boli autoimune (artrita reumatoidă), endometrioză, leziuni cerebrale ischemice, scleroză multiplă, demență la pacienții cu SIDA, pancreatită acută, neuropatii, leziuni hepatice alcoolice, respingere de transplant. TNF este considerat unul dintre markerii importanți ai afectării parenchimului hepatic și, împreună cu alte citokine, are o valoare diagnostică și prognostică în tratamentul hepatitei C.

Un nivel crescut de TNF în sânge indică insuficiență cardiacă cronică severă. Exacerbarea astmului bronșic este asociată și cu creșterea producției de TNF.

Indicații pentru numirea unei analize pentru determinarea nivelului de TNF:

  • Studiu aprofundat al stării imune în cazul bolilor acute acute, cronice, infecțioase și autoimune grave.
  • Oncologie.
  • Leziuni mecanice severe și arsuri.
  • Leziunile aterosclerotice ale vaselor creierului și inimii.
  • Artrita reumatoidă și colagenoza.
  • Patologia pulmonară cronică.

Activitatea inflamatorie a celulelor T CD4

Pentru unele bacterii (agenți cauzatori ai tuberculozei, lepră, ciumă), macrofagele sunt „habitatul”. Prins ca urmare a fagocitozei la fagolizozomi, agenții patogeni sunt protejați atât de anticorpi cât și de limfocitele T citotoxice.

Prin suprimarea activității enzimelor lizozomale, aceste bacterii se înmulțesc activ în interiorul celulei și devin astfel cauza unui proces infecțios acut. Nu este o coincidență faptul că bolile menționate ca exemplu sunt clasificate drept infecții deosebit de periculoase..

În această situație destul de dificilă în organism, cu toate acestea, există forțe care împiedică răspândirea agenților patogeni și sunt asociate în principal cu celulele T CD4 ale inflamației.

Participarea acestui tip de limfocite la organizarea răspunsului imun se realizează prin activarea macrofagelor. Macrofagele activate nu fac față numai agenților patogeni intracelulari, dar în unele cazuri dobândesc proprietăți suplimentare care nu sunt asociate cu acțiunea antibacteriană, de exemplu, capacitatea de a distruge celulele canceroase.

Pentru activarea macrofagelor sunt necesare două semnale

Primul dintre acestea este interferonul-gamma (IF-gamma). Este cea mai caracteristică citokină produsă de celulele T inflamatorii CD4. Celulele T ajutatoare nu secretă această citokină și nu pot activa macrofagele în mod normal.

Al doilea semnal pentru activarea macrofagelor este TNF-alfa de suprafață, care este indus la exprimare după ce celulele T recunosc inflamația imunogenului pe membrana macrofagului. Anticorpii TNF-alfa anulează al doilea semnal.

Celulele T citotoxice devin active imediat după recunoașterea antigenului, realizând disponibilitatea potențială a aparatului molecular pentru a distruge celulele țintă prin procesul de apoptoză sau necroză. În schimb, celulele T inflamatorii CD4, după recunoașterea antigenului de pe suprafața macrofagelor, petrec ore întregi sintetizând mediatori de novo care activează macrofagele. Citokinele nou sintetizate, colectate în microvesicule, pătrund în macrofage la locul de contact cu celulele T. Această cale directă, ca în cazul limfocitelor T citotoxice, este cea mai economică și justificată funcțional, deoarece nu afectează celulele vecine, neinfectate..

În macrofage, activate prin contactul cu celulele T inflamatorii și ca urmare a secreției de IF-gamma, sunt inițiate o serie de modificări biochimice, care oferă acestor celule proprietăți antibacteriene puternice.

Figura: Activitate funcțională a celulelor T CD4 în inflamație. Macrofagele infectate sunt principalele ținte ale celulelor T CD4 în inflamație. Ca rezultat al recunoașterii complexului imunogen pe macrofagele CD4, celulele T inflamatorii exprimă factorul alfa de necroză tumorală (TNF-alfa) pe suprafața lor și cresc producția de interferon-gamma (IF-gamma). Acțiunea combinată a citokinelor asigură o formare mai eficientă de fagolizozomi, acumularea radicalilor de oxigen și a oxidului nitric cu proprietăți bactericide, o creștere a expresiei moleculelor de clasa II MHC și o creștere a producției factorului alfa necroză tumorală. O astfel de activare a proceselor biochimice în macrofage contribuie nu numai la distrugerea intracelulară a bacteriilor, dar determină și includerea suplimentară a celulelor T în răspunsul imun

În condițiile interacțiunii macrofagelor cu celulele T ale inflamației, se observă o fuziune mai eficientă a fagosomilor care au invadat bacteriile cu lizozomi - păstrători ai enzimelor proteolitice care distrug agenți patogeni intracelulari. Procesul de fagocitoză este însoțit de așa-numita explozie de oxigen - formarea radicalilor de oxigen și a oxidului nitric, care au activitate bactericidă.

În condiții de co-stimulare cu TNF-alfa și IF-gamma, acest proces este mult mai activ. În plus, macrofagele activate îmbunătățesc expresia moleculelor MHC clasa II și a receptorului TNF-alfa, ceea ce duce la recrutarea de celule T naive suplimentare. Tot acest complex de evenimente oferă o barieră destul de puternică împotriva agenților patogeni intracelulari.

Celulele T inflamatorii care interacționează cu macrofagele nu numai că îmbunătățesc procesele biochimice intramacrofage, dar ele însele sunt activate și acționează ca organizatori ai unui răspuns imun multilateral la un antigen.

Procesul infecțios provocat prin reproducerea agenților patogeni reflectă lupta dintre două forțe - agentul patogen în sine și sistemul imunitar al gazdei. De exemplu, patogenul de ciumă Yersenia pestis are capacitatea de a induce sinteza proteinei I puternic polimerizate, care începe să fie exprimată pe peretele celular la pH acid..

Terapia anti-TNF este într-adevăr caracterizată printr-un risc crescut de a dezvolta procese infecțioase severe??

Riscul crescut de apariție a infecțiilor, inclusiv tuberculoza, este principalul subiect de dezbatere atunci când se discută despre siguranța inhibitorilor TNF Studiile anterioare ale terapiei anti-TNF nu au evidențiat o creștere semnificativă a incidenței infecțiilor grave, deși s-au găsit dovezi care indică această posibilitate. Analiza datelor din Registrul Biologic German a evidențiat o creștere de două ori a riscului de infecții grave. În studiile ulterioare, a persistat și dependența gradului de risc de timp. Una dintre explicațiile posibile pentru această dependență este presupunerea că gradul de risc se datorează scăderii dozei de glucocorticoizi cu eficacitatea medicamentelor anti-TNF, scăderii gravității bolii, precum și scăderii numărului de pacienți susceptibili (la pacienții aparținând grupului cu risc ridicat, infecții au apărut precoce, la începutul tratamentului, în urma căreia au anulat terapia, datorită căreia tratamentul a continuat doar la o cohortă de pacienți cu risc scăzut de infecție).

Într-un studiu realizat de Grijalva și colab. incidența absolută a infecțiilor în grupul comparativ de pacienți a fost mult mai mare decât în ​​alte studii la pacienții care au primit medicamente care modifică cursul artritei reumatoide.

Contraindicații:
Terapia anti-TNF nu trebuie prescrisă pacienților debilitați, precum și celor care au avut o boală infecțioasă. în ambele cazuri, acestea prezintă un risc ridicat de infecție.

Efectul antitumoral al TNF este crescut prin combinarea TNF cu IFN-gamma

Proteina de fuziune proiectată α-factorul de necroză tumorală-tirozină-a1 (TNF-T) are un efect imunostimulator puternic. În ceea ce privește spectrul și activitatea de acțiune asupra celulelor tumorale, TNF-T nu este inferior, iar în unele tumori este superior TNF uman. În același timp, TNF-T are o toxicitate totală de 100 de ori mai mică decât TNF, lucru confirmat prin studii clinice efectuate la N.N. N.N.Blokhin (Moscova) și N.N. N. N. Petrova (Sankt Petersburg). Pentru prima dată în lume, clinica a confirmat că adăugarea de tiosin-a1 la TNF a redus toxicitatea totală și i-a conferit noi proprietăți.

Factorul de necroză tumorală-alfa

Factorul alfa de necroză tumorală în țesutul adipos [modificare | edit cod]

Factorul alfa de necroză tumorală (TNF-α) este o peptidă care își exercită efectele prin intermediul receptorilor solubili ai factorului alfa I și II al necrozei tumorale. În țesutul adipos, factorul este exprimat atât de adipocite, cât și de preadipocite.

Conform mai multor studii, secreția sa nu depinde de caracteristicile topografice ale țesutului adipos, deși în același timp există lucrări care indică secreția predominantă a factorului de necroză tumorală - TNF-α, fie țesut adipos visceral, fie subcutanat.

TNF-α își exercită efectele prin interacțiunea cu receptorii solubili de tipul I și II, precum și cu receptorii membranei. Acești receptori se diferențiază prin distribuția în celule și țesuturi, precum și prin expresie, reglată prin diferite mecanisme..

Până în prezent, interacțiunea și semnificația diferitelor tipuri de receptori TNF-a nu au fost stabilite cu exactitate. Se presupune că ambii receptori solubili servesc la neutralizarea unui factor care nu este direct asociat cu receptorii membranei.

Așa cum este arătat in vitro, receptorii solubili se leagă TNF-α și inhibă activitatea biologică, în competiție cu receptorii TNF-α legați de membrană. Există rapoarte potrivit cărora receptorii solubili contribuie la stabilizarea peptidei. În ceea ce privește receptorii asociați cu membranele, se presupune că aceștia sunt necesari pentru implementarea efectelor TNF-α și sunt importante în dezvoltarea rezistenței la insulină mediată de TNF-a și prin mecanisme diferite. Cu toate acestea, contribuția relativă a receptorilor solubili și ai membranei la realizarea efectelor TNF-α și a mecanismelor de interacțiune a acestora este încă neclară. Adipocitele exprimă ambele tipuri de receptori TNF-α.

Efectele TNF-a. Conținutul de TNF-α în circulația generală este mai mic decât concentrația sa în țesutul adipos, ceea ce indică auto- și paracrine în loc de proprietățile endocrine ale TNF-α.

În țesutul adipos, TNF-α afectează diferențierea adipocitelor, exercitând un efect inhibitor asupra expresiei factorilor de transcripție implicați în adipogeneză și lipogeneză. De asemenea, se presupune că TNF-α poate influența apoptoza pre- și adipocitelor.

Se crede că TNF-α are în principal efecte auto și paracrine și are o importanță deosebită pentru dezvoltarea rezistenței la insulină în principal în țesutul adipos. Sub influența sa, activitatea tirozin kinazei a receptorului de insulină scade, fosforilarea serinei a substratului receptorului de insulină 1 crește; expresia GLUT-4 în țesuturile adipoase și musculare scade. Prin activarea lipazei sensibile la hormoni la adipocite, TNF-α stimulează lipoliza și inhibă, de asemenea, activitatea lipoproteinei lipazei. Prin influențarea vitezei lipolizei în adipocite, această citokină poate contribui și la dezvoltarea rezistenței la insulină..

TNF-α modifică expresia unui număr de factori secretați de adipocite, cum ar fi adiponectină, interleukina-6 (IL-6), leptină și inhibitor-1 al activatorului de plasminogen (PAI-1).

În ficat, TNF-α suprimă expresia genelor implicate în absorbția și metabolismul glucozei, oxidarea acizilor grași; crește expresia genelor implicate în sinteza de novo a colesterolului și a acizilor grași.

TNF-α are un efect inhibitor direct asupra secreției de hormoni tiroidieni și a activității deiodinazei în glanda tiroidă. Expresia TNF-a crește în obezitate și se corelează pozitiv cu masa țesutului adipos și cu rezistența la insulină.

Factorul de necroză tumorală alfa

Fundația Wikimedia 2010.

Vedeți ce este „Factorul de necroză tumorală” în alte dicționare:

factorul de necroză tumorală - O citokină produsă de multe tipuri de celule care determină lizarea celulelor tumorale și este asociată cu expresia genelor implicate în lupta împotriva acestei boli [http://www.dunwoodypress.com/148/PDF/Biotech Eng Rus.pdf] Biotehnologia subiecte RO... Ghidul traducătorului tehnic

Proiect: factor de necroză tumorală - Fișier: TNFa Crystal Structure.rsh.png Factorul de necroză tumorală (TNF) este unul dintre principalele citokine pro-inflamatorii, reprezentantul principal al superfamiliei TNF (Superfamilia TNF). Principalele funcții ale factorului de necroză tumorală...... Wikipedia

TUMORI DE OASE, METASTATIC - miere. Metastazele osoase ale diferitelor tumori apar mult mai des decât tumorile osoase primare. Cel mai adesea, carcinoamele sânului, plămânului, prostatei, vezicii urinare, glandei tiroidiene și rinichilor se metastazează la os. 80%...... Manualul bolilor

TUMORI - TUMORI. Cuprins: I. Distribuția O. în regnul animal.....44 6 II. Statistici 0,44 7 III. Structurale și fnkt-uri. caracteristică. 449 IV. Patogeneză și etiologie. 469 V. Clasificare și nomenclatură. 478 VІ...... Marea enciclopedie medicală

TNF - Structura TNF Factorul de necroză tumorală Legenda Simbol (e)... Wikipedia

Fagocit - Mick... Wikipedia

Vaccinul împotriva cancerului de William Coley - Vaccinul împotriva cancerului de William Coley, un vaccin bazat pe bacteriile grupului A Streptococcus pyogenes A și Serratia marcescens, care a fost creat la sfârșitul secolului XIX de către medicul oncolog american William Coley [en] (1862 1936) pentru tratamentul oamenilor...... Wikipedia

Boala pulmonară obstructivă cronică - Reprezentarea schematică a țesutului pulmonar în sănătate și în BPOC ICD 10... Wikipedia

Angiogeneza terapeutică - Termenul de angiogeneză terapeutică, (denumit și șiret biologic) descrie tactica stimulării formării de noi vase de sânge pentru a trata sau a preveni afecțiunile patologice caracterizate printr-o scădere a acestei funcții...... Wikipedia

BPOC - Boala pulmonară obstructivă cronică Reprezentarea schematică a țesutului pulmonar în condiții normale și în BPOC ICD 10 J44. ICD 9... Wikipedia

Factorul de necroză tumorală (TNF): rolul în organism, determinarea sângelui, administrarea sub formă de medicamente

Factorul de necroză tumorală (TNF) este o proteină extracelulară care este practic absentă în sângele unei persoane sănătoase. Această substanță începe să fie produsă activ în patologie - inflamație, autoimunizare, tumori.

În literatura modernă, puteți găsi denumirea sa ca TNF și TNF-alfa. Acest ultim nume este considerat învechit, dar este încă folosit de unii autori. În plus față de alfa-TNF, există o altă formă a acestuia - beta, care este formată din limfocite, dar mult mai lentă decât prima - peste câteva zile.

TNF este produs de celulele sanguine - macrofage, monocite, limfocite, precum și căptușirea endotelială a vaselor de sânge. Când un antigen proteic străin (microorganism, toxina sa, produsele de creștere a tumorilor) intră în organism, TNF atinge concentrația maximă în primele 2-3 ore.

Factorul de necroză tumorală nu afectează celulele sănătoase, dar are în același timp un puternic efect anti-tumor. Pentru prima dată, un astfel de efect al acestei proteine ​​a fost dovedit în experimentele pe șoareci, în care s-a observat regresia tumorii. În acest sens, proteina și-a primit numele. Studiile ulterioare au arătat că rolul TNF nu se limitează la liza celulelor tumorale, acțiunea sa este multifacetată, ci ia parte nu numai la reacții în patologie, dar este necesară și pentru un organism sănătos. În același timp, toate funcțiile acestei proteine ​​și esența sa adevărată ridică încă o mulțime de întrebări..

Rolul principal al TNF este participarea la răspunsurile inflamatorii și imune. Aceste două procese sunt strâns legate și nu pot fi distinse. În toate etapele formării răspunsului imun și a inflamației, factorul de necroză tumorală acționează ca una dintre principalele proteine ​​de reglare. În tumori, apar și procese inflamatorii și imune, „controlate” de citokine..

Principalele efecte biologice ale TNF sunt:

  • Participarea la reacții imune;
  • Reglarea inflamației;
  • Influența asupra procesului de hematopoieză;
  • Acțiune citotoxică;
  • Efectul intersistemului.

Când microbii, virusurile, proteinele străine intră în organism, imunitatea este activată. TNF promovează creșterea numărului de limfocite T și B, mișcarea neutrofilelor la focalizarea inflamației, „adeziunea” neutrofilelor, limfocitelor, macrofagelor la căptușeala interioară a vaselor de sânge la locul inflamației. O creștere a permeabilității vasculare în zona de dezvoltare a răspunsului inflamator este, de asemenea, un rezultat al acțiunii TNF..

Efectul factorului de necroză tumorală (TNF) asupra celulelor corpului

Factorul de necroză tumorală afectează hematopoieza. Inhibă înmulțirea eritrocitelor, a limfocitelor și a celulelor liniei albe a hematopoiezei, dar dacă hematopoieza este suprimată din orice motiv, atunci TNF o va stimula. Multe proteine ​​active, citokine, au un efect protector împotriva radiațiilor. TNF are, de asemenea, aceste efecte..

Factorul de necroză tumorală poate fi detectat nu numai în sânge, urină, ci și lichid cefalorahidian, ceea ce indică efectul intersistemului său. Această proteină reglează activitatea sistemelor nervoase și endocrine. Forma beta a TNF are un efect predominant local și este forma alfa a citokinei căreia organismul îi datorează manifestările sistemice ale imunității, inflamației și reglării metabolismului..

Unul dintre cele mai importante efecte ale TNF este recunoscut ca citotoxic, adică distrugerea celulelor, care se manifestă pe deplin în timpul dezvoltării tumorilor. TNF acționează asupra celulelor tumorale, provocând moartea lor datorită eliberării radicalilor liberi, speciilor de oxigen reactiv și oxidului nitric. Deoarece celulele canceroase unice se formează în orice organism de-a lungul vieții, TNF este de asemenea necesar pentru oameni sănătoși pentru neutralizarea rapidă și rapidă a acestora..

Transplantul de organe și țesuturi este însoțit de plasarea de antigeni străini în organism, chiar dacă organul este cel mai potrivit în ceea ce privește un set de antigene individuale specifice. Transplantul este adesea însoțit de activarea reacțiilor inflamatorii locale, care se bazează și pe acțiunea TNF. Orice proteină străină stimulează răspunsul imun, iar țesuturile transplantate nu fac excepție.

După transplant, poate fi detectată o creștere a conținutului de citokine din serul din sânge, ceea ce poate indica indirect debutul unei reacții de respingere. Acest fapt stă la baza cercetărilor privind utilizarea medicamentelor - anticorpi împotriva TNF, capabili să inhibe respingerea țesuturilor transplantate..

Efectul negativ al concentrațiilor mari de TNF este urmărit în șoc sever pe fundalul afecțiunilor septice. Producția acestei citokine se manifestă mai ales în timpul infecției cu bacteriile, când o reprimare bruscă a imunității este combinată cu insuficiență cardiacă, renală și hepatică, ceea ce duce la decesul pacienților.

TNF este capabil să descompună grăsimile și să dezactiveze o enzimă implicată în acumularea lipidelor. Concentrații mari de citokină duc la epuizare (cachexia), motiv pentru care a fost numită și cachectină. Aceste procese cauzează cachexia cancerului și risipa la pacienții cu boli infecțioase pe termen lung..

Pe lângă celulele tumorale, TNF distruge și celulele afectate de viruși, paraziți și ciuperci. Acțiunea sa, împreună cu alte proteine ​​pro-inflamatorii, determină o creștere a temperaturii corpului și perturbarea locală a microcirculației..

Pe lângă proprietățile descrise, TNF joacă și o funcție de reparare. În urma pagubelor în focalizarea inflamației și a unui răspuns imun activ, procesele de vindecare cresc. TNF activează sistemul de coagulare a sângelui, datorită căreia zona de inflamație este delimitată de microvasculatură. Microthrombi previn răspândirea suplimentară a infecției. Activarea celulelor fibroblastice și sinteza lor de fibre de colagen promovează vindecarea leziunii.

Determinarea nivelului TNF și valoarea acestuia

Cercetarea de laborator a nivelurilor de TNF nu este un test utilizat frecvent, dar acest indicator este foarte important în anumite tipuri de patologie. Determinarea TNF este indicată atunci când:

  1. Procese infecțioase și inflamatorii frecvente și prelungite;
  2. Boală autoimună;
  3. Tumori maligne;
  4. Boala de arsură;
  5. Accidentări;
  6. Boli de colagen, poliartrită reumatoidă.

O creștere a nivelului de citokine poate servi nu numai ca un diagnostic, ci și ca un criteriu prognostic. Astfel, în sepsis, o creștere accentuată a TNF joacă un rol fatal, ceea ce duce la șoc sever și moarte..

Pentru studiu, sângele venos este preluat de la pacient, înainte de analiză nu este permis să bea ceai sau cafea, doar apa obișnuită este admisă. Orice aliment ar trebui exclus pentru cel puțin 8 ore.

Se observă o creștere a TNF în sânge atunci când:

  • Patologie infecțioasă;
  • Septicemie;
  • Burns;
  • Reactii alergice;
  • Procese autoimune;
  • Scleroză multiplă;
  • Meningită și encefalită de natură bacteriană sau virală;
  • Sindromul DIC;
  • Reacții grefă versus gazdă;
  • Psoriazis;
  • Diabetul zaharat tip 1;
  • Mielomul și alte tumori ale sistemului sanguin;
  • Şoc.

În plus față de o creștere, este posibilă o scădere a nivelului de TNF, deoarece în mod normal ar trebui să fie prezent, deși în cantități reduse, pentru a menține sănătatea și imunitatea. O scădere a concentrației de TNF este tipică pentru:

  1. Sindroame de imunodeficiență;
  2. Cancerul organelor interne;
  3. Anumite medicamente - citostatice, imunosupresoare, hormoni.

TNF în farmacologie

Diversitatea reacțiilor biologice mediate de TNF a determinat cercetarea utilizării clinice a medicamentelor cu factorul de necroză tumorală și inhibitorii acestuia. Cele mai promițătoare sunt anticorpii care reduc cantitatea de TNF în bolile grave și previn complicațiile mortale, precum și o citokină sintetică recombinantă, prescrisă pacienților cu cancer.

Preparatele analogilor factorului de necroză tumorală umană sunt utilizate în mod activ în oncologie. De exemplu, acest tratament, împreună cu chimioterapia standard, este extrem de eficient împotriva cancerului de sân și a altor tumori..

Inhibitorii TNF-alfa au efecte antiinflamatorii. Odată cu dezvoltarea inflamației, nu este necesară prescrierea imediată a medicamentelor acestui grup, deoarece pentru recuperare organismul însuși trebuie să treacă prin toate etapele procesului inflamator, să formeze imunitatea și să asigure vindecarea.

Suprimarea timpurie a mecanismelor de apărare naturală este plină de complicații, de aceea inhibitorii TNF sunt indicați doar în cazul unui răspuns excesiv, inadecvat, atunci când organismul nu poate controla procesul infecțios.

Medicamentele cu inhibitor TNF - remicade, enbrel - sunt prescrise pentru artrita reumatoidă, boala Crohn la adulți și copii, colită ulceroasă, spondiloartrită, psoriazis. De regulă, aceste medicamente sunt utilizate în ineficiența terapiei standard cu hormoni, citostatice, agenți anticancerigeni, în caz de intoleranță sau contraindicații la medicamentele altor grupuri.

Anticorpii împotriva TNF (infliximab, rituximab) suprimă excesul de producție de TNF și sunt indicați în sepsis, în special cu riscul de șoc, iar în caz de șoc, reduc mortalitatea. Anticorpii împotriva citokinelor pot fi prescrise în caz de boli infecțioase pe termen lung cu cașexie.

Timozina-alfa (timfactida) este clasificată ca agent imunomodulator. Este prescris bolilor cu imunitate afectată, patologie infecțioasă, sepsis, pentru normalizarea hematopoiezei după radiație, pentru infecția cu HIV, complicații infecțioase grave postoperatorii.

Terapia cu citokine este o direcție separată în tratamentul oncopatologiei, care se dezvoltă încă de la sfârșitul secolului trecut. Preparatele de citokine prezintă eficiență ridicată, dar utilizarea lor independentă nu este justificată. Cel mai bun rezultat este posibil doar cu o abordare integrată și utilizarea combinată de citokine, medicamente chimioterapice și radiații.

Medicamentele pe bază de TNF distrug tumora, previn răspândirea metastazelor și previn recidivele după îndepărtarea neoplasmelor. Atunci când sunt utilizate simultan cu citostatice, citokinele își reduc efectul toxic și probabilitatea reacțiilor adverse. În plus, datorită efectului benefic asupra sistemului imunitar, citokinele previn posibile complicații infecțioase în timpul chimioterapiei..

Printre medicamentele TNF cu activitate antitumorală se folosesc refnot și ingaron, înregistrate în Rusia. Aceștia sunt agenți cu eficacitate dovedită împotriva celulelor canceroase, dar toxicitatea lor este un ordin de mărime mai mic decât citokina formată în corpul uman..

Refnot are un efect direct distructiv asupra celulelor canceroase, inhibă diviziunea lor și provoacă necroză tumorală hemoragică. Viabilitatea neoplasmului este strâns legată de alimentarea sa de sânge și refnot reduce formarea de noi vase în tumoră și activează sistemul de coagulare.

O proprietate importantă a refnot este capacitatea sa de a îmbunătăți efectul citotoxic al medicamentelor pe baza interferonului și a altor agenți antineoplastici. Deci, crește eficacitatea citabrabinei, a doxorubicinei și a altora, datorită căreia se realizează o activitate antitumorală ridicată a utilizării combinate de citokine și medicamente chimioterapeutice..

Refnot poate fi prescris nu numai pentru cancerul de sân, așa cum este indicat în recomandările oficiale de utilizare, dar și pentru alte neoplasme - cancer pulmonar, melanom, tumori ale sistemului reproducător feminin

Efectele secundare cu utilizarea de citokine sunt puține la număr, de obicei o creștere pe termen scurt a temperaturii, mâncărime. Medicamentele sunt contraindicate pentru intoleranță individuală, pentru gravide și mame care alăptează..

Terapia cu citokine este prescrisă exclusiv de către un specialist, în acest caz, medicamentul de sine stătător nu este în discuție, iar medicamentele pot fi achiziționate doar cu prescripția medicului. Pentru fiecare pacient este dezvoltat un regim individual de tratament și combinație cu alți agenți anticancerigeni..

Video: conferință despre utilizarea factorului de necroză tumorală

Video: TNF în tratamentul melanomului, curs

Autor: oncolog, histolog Goldenshlyuger N.I. [MD Meira Goldenshluger], (OICR, Toronto, Canada), pentru OncoLib.ru ©.

Factorul de necroză tumorală alfa

TNF
Structuri disponibile
PPBCăutare ortolog: PDBe RCSB
Lista codurilor de identificare PDB
Identificatorii
PseudonimeTNF, DIF, TNF-alfa, TNFA, TNFSF2, factor de necroză tumorală, TNF-α, factor de necroză tumorală, TNLG1F, factor de necroză tumorală alfa
Identificatori externiMGI: 104798 HomoloGene: 496 GeneCards: TNF
Loc de gene (om)
chr.Cromosomul 6 (uman)
grup6p21.33Incepe31575567 p.o.
sfarsit31578336 p.o.
Loc de gene (mouse)
chr.Cromosomul 17 (mouse)
grup17 B1 | 17 18,59 cmIncepe35199381 p.o.
sfarsit35202007 p.o.
Model de expresie ARN
Mai multe expresii de date de referință
Ontologia genelor
Funcția moleculară regiunea de legare a ADN-ului de transcripție
legarea de proteine
legarea proteazei
legarea receptorilor factorului de necroză tumorală
activitatea citokinei
legare proteică identică
Componenta celulară membrane
suprafața celulei
componentă membrană integrală
reciclarea endosomilor
intracelular
componentă integrală a membranei plasmatice
ceașcă fagocitară
exteriorul membranei plasmatice
regiunea extracelulară
membrană plasmatică
pluta membranara
spațiu extracelular
Proces biologic reglarea fosforilării proteice
reglarea pozitivă a fosforilării proteice
reglarea pozitivă a MAP - activitatea kinazei
răspuns la stresul sărat
reglarea pozitivă a activității calcidiolului 1-monooxigenaza
reglarea pozitivă a morții celulare programate
reglarea pozitivă a cascadei JNK
răspuns la materia organică,
reglarea negativă a diferențierii osteoblastului
reglarea pozitivă a activității endopeptidazei de tip cisteină este implicată în procesul apoptotic
reglarea negativă a replicării genomului viral
răspuns imun umoral
reglarea pozitivă a producției de interleukină-8
cale de semnalizare apoptotică internă ca răspuns la deteriorarea ADN-ului
reglarea pozitivă a localizării proteinelor pe suprafața celulară
reglarea pozitivă a cascadei ERK1 și ERK2
metabolismul glucozei
morfogeneza de organe a animalelor
calea de semnalizare apoptotică
reglarea negativă a activității fosfatazei alcaline
reglarea semnalizării kinazei I-kappaB / NF-kappaB
reacții defensive la bacteriile gram pozitive
reglarea ramificării este implicată în morfogeneza glandelor salivare
reglarea pozitivă a fagocitozei
reglarea negativă a diferențierii celulelor grase
reglarea negativă a diferențierii mioblastelor
reglarea pozitivă a semnalizării proteinei kinazei B
reglarea secreției de insulină
reglarea secreției de imunoglobulină
diferențierea osteoclastelor
reglarea căii de semnalizare mediată de factorul de necroză tumorală
reglarea pozitivă a secreției de citokine
răspuns la virus
reglarea pozitivă a diferențierii osteoclastului
reglarea negativă a secreției de citokine implicate în răspunsul imun
reglarea pozitivă a fosforilării peptidil serinei
reglarea negativă a ramificării este implicată în morfogeneza pulmonară
Cascadă JNK
adunarea complexă de semnalizare care provoacă moartea
reglarea diferențierii osteoclastului
reacție de protecție la bacterii
reglarea pozitivă a interleukinei-6,
reglarea pozitivă a procesului de biosinteză interleukină-8
Semnalizare kinasa I-kappaB / NF-kappaB
revitalizarea MAPKKK
reglarea pozitivă a inițierii fierului translațional
sechestrarea trigliceridelor
reglarea pozitivă a răspunsului inflamator cronic la stimularea antigenică
reglarea negativă a creșterii simbolului în gazdă
reglarea pozitivă a producției de chimokină (motivul CXC) de ligand 2
reglarea pozitivă a activității kinazei JUN
reglarea pozitivă a dezvoltării foliculilor de păr
răspuns inflamator cronic la stimularea antigenică
răspunsul celular la compusul ciclic organic
reglarea pozitivă a generarii febrei
organizarea matricei extracelulare
reglarea pozitivă a secvenței de activitate specifică a factorului de transcripție care leagă ADN-ul
răspunsul celular la nicotină
reglarea pozitivă a asamblării podozomului
reglarea speciilor reactive de oxigen ale procesului metabolic
reglarea pozitivă a transportului prot Ein
reglementarea negativă a importurilor de glucoză
Procesul de biosinteză a receptorului
activarea activității MAPK
răspuns imun
leucocitele se leagă sau motile
reglarea pozitivă a producției de chemokine
extravasarea celulelor
reglarea negativă a depozitării lipidelor
reglarea negativă a fosfatazei cu lanț ușor
reglarea negativă a transcrierii, șablonul ADN
organizarea citoscheletului actinei corticale
dezvoltarea tractului digestiv embrionar
migrația leucocitelor
calea de semnalizare mediată de lipopolizaharide
reglarea pozitivă a proliferării celulelor musculare netede
reglarea pozitivă a activității proteinei kinazei
reglarea pozitivă a activității superoxidului dismutazei
reacție de apărare
reglarea pozitivă a procesului de biosinteză a ceramidei
reglarea pozitivă a ansamblului complexului proteic
semnalizarea proteinei kinazei B
reglarea pozitivă a producției de citokine
reglarea pozitivă a procesului IC biosintetul chemokine
proliferarea celulelor epiteliale este implicată în morfogeneza glandelor salivare
reglarea pozitivă a procesului de azot al oxidului biosintetic
reglarea negativă a producției de interleukină-6
import de proteine ​​în nucleu, translocare
reglarea pozitivă a proteolizei proteinei membranei ectodomaină
reglarea pozitivă a răspunsului imun umoral mediat de circulația imunoglobulinei
reglarea pozitivă a produselor interferon-gamma
răspunsul glucocorticoid
reglarea pozitivă a procesului biosintetic de vitamina D
reglarea pozitivă a migrației celulelor mononucleare
Cascadă MAPK
reglarea negativă a complexului de dezasamblare de proteine
dezvoltarea unui organism multicelular
reglarea negativă a nodului joncțiunii rigide bicelulare
reglarea pozitivă a complexului de dezasamblare de proteine
reglarea proliferării celulare
răspunsul celular la stimulul aminoacizilor
reglarea negativă a căii de semnalizare externă a apoptozei în absența ligandului
răspunsul celular la lipopolizaharidă
reglarea negativă a procesului catabolic lipidic
reglarea creării barierei endoteliale
reglarea pozitivă a aderenței celulare
reglarea secretiei de proteine
reglarea pozitivă a procesului de apoptoză
răspuns inflamator
activarea activităților de tip cisteină ale endopeptidazei este implicată în procesul apoptotic
calea de semnalizare mediată de factorul necrozei tumorale
reglarea pozitivă a semnalizării kinazei I-kappaB / NF-kappaB
calea de semnalizare necroptotică
reglarea pozitivă a expresiei genice
calea de semnalizare apoptotică a impurității
calea extrinsecă a apoptozei prin receptorii domeniului de semnalizare a decesului
reglarea negativă a transcrierii din ARN - polimeraza II, promotor
reglarea pozitivă a activității factorului de transcripție NF-kappaB
reglarea pozitivă a transcrierii prin șablon ADN
reglarea pozitivă a transcrierii de la promotorul ARN polimerazei II
reglarea pozitivă a adeziunii leucocitelor a celulelor endoteliale arteriale
reglarea pozitivă a aderenței leucocitelor la celulele endoteliale vasculare
reglarea pozitivă a formării microparticulelor sanguine
reglarea negativă a proliferării celulelor endoteliale
reglarea pozitivă a aderenței intercelulare heterotipice
reglarea negativă a ciclului celular mitotic
proces de apoptoza celulelor endoteliale
reglarea pozitivă a proliferării celulelor musculare netede vasculare
reglarea negativă a expresiei genice
localizarea proteinelor la membrana plasmatică
reglarea pozitivă a proteinelor proceselor catabolice
reglarea activității receptorilor
reglarea răspunsului inflamator
calea de semnalizare mediată de citokine
reglarea pozitivă a cascadei de semnalizare calcineurină-NFAT
reglementare pozitivă NIK / alarmă NF-kappaB
Surse: Amigo / QuickGO
Orthologists
vederePersoanămouse
Entrez
RefSeq (ARNm)
RefSeq (proteine)

Locație (USK)Chr 6: 31.58 - 31.58 MbChr 17: 35.2 - 35.2 MB
Căutare PubMed
wikidata
Vizualizare / editare umanăVizualizare / Editare mouse

Factorul de necroză tumorală (TNF, factorul de necroză tumorală alfa, TNF-alfa, cachexina sau cachectina) este o proteină de semnalizare a celulelor (citokină) implicată în inflamația sistemică și este una dintre citokinele care constituie reacții acute în fază. Este produs în principal de macrofage activate, deși poate fi produs de multe alte tipuri de celule precum limfocite CD4 +, celule NK, neutrofile, mastocite, eozinofile și neuroni.

Rolul principal al TNF în reglarea celulelor imune. TNF, fiind un pirogen endogen, este capabil să inducă febră, moartea apoptotică a celulelor, cachexia, inflamația și să inhibe tumorigeneza și replicarea virală și să răspundă la sepsis cu celule producătoare de IL1 și IL6. Dezreglarea producției de TNF a fost implicată într-o varietate de boli umane, incluzând boala Alzheimer, cancerul, depresia majoră, psoriazisul și boala inflamatorie a intestinului. Deși controversată, cercetările privind depresia și IBD sunt în prezent legate de nivelurile de TNF. TNF recombinant este utilizat ca imunostimulant sub tasonermin INN. TNF poate fi obținut ectopic în stabilirea malignității și a paralelelor hormonului paratiroidian, atât în ​​urma hipercalcemiei secundare, cât și în cancerele cu care este asociată producția excesivă.

conţinut

deschidere

Teoria răspunsului antitumoral in vivo al sistemului imunitar a fost recunoscută de medicul William B. Coley. În 1968, Gail Granger de la Universitatea din California, Irvine, a raportat un factor citotoxic derivat din limfocite și l-a numit limfotoxină (LT). Creditul pentru această descoperire este împărțit de Nancy H. Ruddle de la Universitatea Yale, care a raportat o activitate similară într-o serie de articole back-to-back publicate în aceeași lună. Ulterior, în 1975, Lloyd J. Old din Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, a raportat un alt factor citotoxic produs de macrofage și l-a numit factor de necroză tumorală (TNF). Ambii factori au fost descriși pe baza capacității lor de a ucide celulele L-929 de fibrosarcom de șoarece. Aceste concepte au fost extinse la boala sistemică în 1981, când Ian A. Clark, de la Universitatea Națională Australiană, a colaborat cu Elizabeth Carswell în grupul Old, lucrând cu date de pre-secvențiere dintr-o epocă motivată că supraproducția de TNF cauzează boala malariei și intoxicații cu endotoxină..

ADNc-urile care codifică LT și TNF au fost donate în 1984 și s-a găsit a fi similare. Legarea TNF la receptorul său și mișcarea sa prin LT a confirmat omologia funcțională între cei doi factori. Omologia consistentă și funcțională a TNF și LT a dus la redenumirea TNF ca TNF (acest articol) și LT ca TNFβ. În 1985, Bruce A. Beutler și Anthony Cerami au descoperit că factorul de necroză tumorală (hormonul care provoacă cachéxia) este de fapt TNF. Apoi au identificat TNF ca un mediator al intoxicațiilor letale cu endotoxină. Kevin J. Tracey și Cerami au descoperit rolul cheie al mediatorului PHEN în șocul septic letal și au identificat efectele terapeutice ale anticorpului monoclonal anti-TNF. Mai recent, cercetările efectuate în laboratorul lui Mark Mattson au arătat că TNF poate preveni moartea / apoptoza neuronală printr-un mecanism care implică activarea factorului de transcripție NF-kappaB, care induce expresia Mn-SOD și Bcl-2.

Gena TNF umană (TNFA) a fost donată în 1985 și a fost mapată la cromozomul 6p 21.3, cuprinzând aproximativ 3 kbp. și conține 4 exoni. Acești din urmă împărtășesc asemănări cu limfotoxina alfa (LTA, cunoscută și sub numele de TNF-beta). UTR de 3 'de la TNF? conține un element bogat în AU (ARE).

Compoziţie

TNF este obținut în principal ca 233-aminoacid, proteină transmembrană lungă de tip II, localizată în homotrimeri stabili. Cu această formă integrată de membrană, o citokină homotrimerică solubilă (sTNF) este eliberată prin clivaj proteolitic de enzima de transformare a metaloproteinazei-alfa TNF (TACA, numită și ADAM17). STNF trimeric solubil de 51 kD tinde să se disocieze la concentrații sub nivelul nanomolar, pierzând astfel activitatea biologică. Forma secretată de TNF uman? ia o formă de piramidă triunghiulară și cântărește aproximativ 17 kDa. Ambele sunt secretate, iar formele legate de membrană sunt active biologic, deși funcția specifică a fiecăruia este controversată. Dar ambele forme au suprapuneri și activități biologice diferite..

Casa comună a TNF-alfa la șoarece și TNF uman este diferită structural. Protomerul TNF de 17 kilodalton (kDa) (lungimea de 185 aminoacizi) este compus din două anti-paralele? foi ondulate cu șuvițe beta antiparalele care formează o structură b de tip „jeleu” tipic din familia TNF, dar care se găsesc și în proteinele din capsida virală.

Celulă de alarmă

TNF poate lega doi receptori, TNFR1 (receptor TNF tip 1; CD120a; p55 / 60) și TNFR2 (receptor TNF tip 2; CD120b; p75 / 80). TNFR1 este de 55 kDa și TNFR2 de 75 kDa. TNFR1 este exprimat în majoritatea țesuturilor și poate fi complet activat atât prin forme trimerice legate de membrană, cât și solubile ale TNF, în timp ce TNFR2 se găsește de obicei în celulele sistemului imunitar și răspunde la forma legată de membrană a homotrimerului TNF. Deoarece majoritatea informațiilor referitoare la semnalizarea TNF sunt derivate din TNFR1, rolul TNFR2 este probabil subestimat.

La contactul cu ligandul lor, receptorii TNF formează de asemenea trimeri, capetele lor întărindu-se în canelurile formate între monomerii TNF. Această legare determină modificări conformaționale la receptor, ceea ce duce la disocierea proteinei SODD inhibitoare de domeniul morții intracelulare. Această disociere permite adaptorului de proteine ​​TRADD să se lege la domeniul decesului, servind ca o platformă pentru legarea ulterioară a proteinelor. După legarea TRADD, se pot porni trei căi.

  • Activare NF-kB: TRADD recrutează TRAF2 și RIP. La rândul său, TRAF2 recrutează IKK proteină multicomponentă kinază, care permite activării RIP serin-treonin kinazei. O proteină inhibitoare, IκBα, care se leagă în mod normal de NF-kB și inhibă translocarea acesteia, este fosforilată de IKK și apoi degradată pentru a elibera NF-kB. NF-kB este un factor de transcriere heterodimeric care călătorește în nucleu și mediază transcripția Printre numeroasele proteine ​​implicate în supraviețuirea și proliferarea celulelor, răspuns inflamator și factori anti-apoptotici.
  • Activarea căilor MAPK: Dintre cele trei mari cascade MAPK, TNF induce o activare puternică a tulpinilor pe grupul JNK asociat, induce un răspuns moderat p38-MAPK și este responsabil pentru activarea minimă a ERK-urilor clasice. TRAF2 / Rac activează kinazele din amonte inducând JNK de la MLK2 / MLK3, TAK1, MEKK1 și ASK1 (fie direct, fie prin GCK și respectiv Trx). Axa SRC-Vav-Rac activează MLK2 / MLK3 și aceste kinaze fosforilate MKK7, care apoi activează JNK. JNK, este translocat în nucleu și activează factori de transcripție, cum ar fi c-iun și ATF2. Calea JNK este implicată în diferențierea celulelor, proliferare și, de regulă, pro-apoptotică.
  • Inducerea semnalizării morții: Ca toate domeniile de deces care conțin membri ai superfamiliei TNFR, TNFR1 este implicat în semnalizarea decesului. Cu toate acestea, moartea celulelor indusă de TNF joacă doar un rol minor în comparație cu funcția sa superioară în procesul inflamator. Capacitatea sa de a induce moartea este slabă în comparație cu alți membri ai familiei (de ex. Fas) și este adesea mascată de efectele anti-apoptotice ale NF-kB. Cu toate acestea, TRADD se leagă de Fadd, care apoi recrutează cisteina proteazei-caspază-8. O concentrație mare de caspază-8 induce activarea autoproteoliticului și clivajului ulterior al caspazelor efectoare, ceea ce duce la apoptoza celulară.

Efectele numeroase și adesea conflictuale mediate de căile de mai sus indică existența unei intersecții extinse. De exemplu, NF-kB îmbunătățește transcrierea C-FLIP, Bcl-2 și cIAP1 / cIAP2, care inhibă proteinele care interferează cu semnalizarea morții. Pe de altă parte, caspazele activate scindează mai multe componente ale căii NF-kB, inclusiv RIP, IKK și subunitățile NF-kB în sine. Alți factori, cum ar fi tipul de celule, stimularea concomitentă a altor citokine sau cantitatea de specii reactive de oxigen (ROS), pot schimba echilibrul în favoarea unei căi sau a alteia. Această semnalizare sofisticată asigură că, de fiecare dată când este eliberat TNF, diferite celule cu funcții și condiții foarte diverse pot răspunde în mod corespunzător la inflamație..

În modelele animale, TNF-alfa ucide selectiv celulele T autoreactive.

reglarea enzimelor

fiziologie

S-a crezut că TNF este produs în principal de macrofage, dar a fost produs și de o mare varietate de tipuri de celule, incluzând celule limfoide, mastocite, celule endoteliale, miocite cardiace, țesut adipos, fibroblaste și neuroni. Cantități mari de TNF sunt eliberate ca răspuns la lipopolizaharidă, alte produse bacteriene și interleukina-1 (IL-1). La nivelul pielii, mastocitele par a fi principala sursă de TNF preformat, care poate fi eliberat de un stimul inflamator (de exemplu, LPS).

Are o serie de acțiuni asupra diferitelor sisteme de organe, de obicei împreună cu IL-1 și interleukina-6 (IL-6):

  • Pe hipotalamus:
    • Stimularea axei hipotalamice-hipofizar-suprarenale prin stimularea eliberării hormonului care eliberează (CRH)
    • Suprimarea apetitului
    • febră
  • Pe ficat: stimularea fazei acute a reacției, ceea ce duce la o creștere a proteinei C-reactive, precum și la un număr de alți mediatori. Induce, de asemenea, rezistența la insulină prin promovarea fosforilării serine a substratului receptor de insulină-1 (IRS-1), care afectează semnalizarea insulinei
  • Este un chimioattractant puternic pentru neutrofile și promovează, de asemenea, exprimarea moleculelor de adeziune pe celulele endoteliale, ceea ce încurajează neutrofilele să migreze.
  • Pe macrofage: stimulează fagocitoza și producerea de oxidanți IL-1 și a prostaglandinei E2 inflamabile (PGE 2 )
  • În alte țesuturi: rezistență crescută la insulină. TNF fosforilează reziduurile de serină ale receptorului de insulină, blocând transmiterea semnalului.
  • În ceea ce privește metabolismul și aportul alimentar: reglează percepția gustului amar.

O creștere locală a concentrației de TNF va cauza semne cardinale de inflamație: căldură, umflare, roșeață, durere și pierderea funcției.

În timp ce nivelurile ridicate de TNF provoacă simptome asemănătoare șocului, expunerea prelungită la niveluri scăzute de TNF poate duce la cachexia, un sindrom de irosire. Acest lucru poate fi găsit, de exemplu, la pacienții cu cancer.

Alții au arătat că TNF induce inhibarea dependentă de IL-10 a expansiunii celulelor T CD4 și funcția căii a reglării nivelurilor de PD-1 pe monocite, ceea ce duce la producerea de monocite IL-10 după legarea PD-1, PD-L.

Cercetări recente efectuate de Pedersen și colab. Indică faptul că creșterea TNF-alfa ca răspuns la sepsis este inhibată de producția de miocine indusă de efort. Pentru a investiga dacă exercițiul acut provoacă un răspuns antiinflamator adevărat, a fost creat un model de „inflamație de grad scăzut” în care a fost administrată o doză mică de endotoxină de E. coli la voluntari sănătoși, care au fost randomizați pentru a se odihni sau a face exercitii înainte de administrarea endotoxinei. La subiecții în repaus, endotoxina induce o creștere de 2 sau 3 ori a nivelului de TNFa circulant.... În schimb, când subiecții au efectuat 3 ore de ergometru și au primit un bol de endotoxină la o doză de 2,5 ore, răspunsul TNF-alfa a fost complet neîntrecut. Acest studiu oferă unele dovezi că exercițiile fizice acute pot inhiba producția de TNF..

Farmacologie

TNF promovează un răspuns inflamator, care la rândul său cauzează multe dintre problemele clinice asociate cu boli autoimune, cum ar fi artrita reumatoidă, spondilita anchilozantă, boala inflamatorie a intestinului, psoriazis, hidradenită purulentă și astm refractar. Aceste tulburări sunt tratate uneori cu un inhibitor al TNF. Această inhibare poate fi obținută folosind anticorpi monoclonali precum infliximab (Remicade) prin legarea directă la TNF?, adalimumab (Humira), Certolizumab pegol (Cimzia) sau cu o atrăgătoare a receptorului de proteine ​​de fuziune care circulă, cum ar fi etanerceptul (Enbrel), care se leagă de TNF? cu afinitate mai mare decât TNFR.

Pe de altă parte, unii pacienți tratați cu inhibitori ai TNF dezvoltă o exacerbare a bolii sau un nou debut al autoimunității. TNF - pare să aibă și un tegument imunosupresiv. O explicație pentru un posibil mecanism este observația că TNF are un efect pozitiv asupra celulelor T reglatoare (Tregs) datorită legării sale la receptorul 2 al factorului de necroză tumorală (TNFR2).

Terapia anti-TNF a arătat doar un efect marginal în terapia cancerului. Tratamentul carcinomului cu celule renale cu infliximab ca urmare a stabilizării pe termen lung a bolii la unii pacienți. Etanercept a fost testat pentru tratamentul pacienților cu cancer de sân și ovarian, arătând stabilizarea pe termen lung a bolii la unii pacienți prin reglarea IL-6 și CCL2. Pe de altă parte, când s-a adăugat infliximab sau etanercept la gemcitabină pentru tratamentul pacienților cu cancer pancreatic avansat, nu a existat nicio diferență de eficacitate în comparație cu placebo.

interacțiuni

Nomenclatură

Unele articole recente susțin că TNF-alfa nu ar trebui doar numit TNF, iar LTα nu mai este denumită TNFβ.